Ramipril v klinických studiích

Ramipril je dlouhodobě působící ACE-inhibitor, který je široce předepisován v Evropě, včetně České republiky. Je vyráběn v silách od 1,25 mg do 10 mg a v kombinaci s hydrochlorothiazidem. Jeho účinnost byla ověřena v mortalitních studiích u srdečního selhání po infarktu myokardu (AIRE), v sekundární prevenci ischemické choroby srdeční (HOPE). Je ověřen u diabetiků (MICRO HOPE), hypertoniků, i nediabetické nefropatie (REIN). Ve studii HOPE vedl ke snížení počtu cévních mozkových příhod, infarktů myokardu i nutnosti revaskularizace. V epidemiologických přehledech v Německu (MITRA) a Kanadě (QUEBECK) měli nemocní po infarktu myokardu léčení ramiprilem lepší prognózu než nemocní léčení jiným ACE-inhibitorem. Uvádíme i české zkušenosti s ramiprilem ze 2 studií u hypertoniků a z epidemiologických sledování.

Klíčová slova:
ramipril - srdeční selhání - infarkt myokardu – hypertenze - nefropatie

Úvod

Ramipril je jeden z moderních zástupců inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu, který byl vyzkoušen ve velkých klinických studiích a je dnes široce užíván v mnoha zemích [3]. U člověka se vstřebává asi ze 60 % a maximální hladiny jsou dosahovány asi za 1 hodinu po podání. Po deesterifikaci se vytvoří ramiprilát, jehož hladiny dosahují vrcholu asi za 3 hodiny. Maximální sérové koncentrace jsou přímo úměrné dávce a absorpce není ovlivněna potravou. Ramipril se asi ze 60 % vylučuje močí. Má polyfázickou eliminaci s průměrným poločasem 13-17 hodin. Terminální, velmi protrahovaná fáze je až 50 hodin, představuje vylučování pevně vázané části látky na tkáňové ACE. Patří mezi ACE-I s karboxylovou skupinou a je doporučen k dávkování 1krát denně [8,19].

Chronické srdeční selhání

První velká poinfarktová studie u nemocných s klinickými nebo radiologickými známkami srdečního selhání měla název AIRE - The Acute Infarction Ramipril Efficacy - a hodnotila, zda u pacientů se srdečním selháním po akutním infarktu myokardu snižuje časná perorální léčba ramiprilem mortalitu [7,18]. Zařazeno bylo 1 986 pacientů starších 18 let, s jistým infarktem myokardu a známkami srdečního selhání (i přechodnými) v době po infarktu myokardu. Byli vyloučeni pacienti se srdečním selháním v důsledku dysfunkce chlopní, s nestabilní anginou pectoris, těžkým a rezistentním srdečním selháním, nebo pacienti s kontraindikací podávání inhibitoru ACE. Klinické sledování muselo být > 6 měsíců (v průměru 15 měsíců). 3.-10. den po infarktu byli pacienti randomizováni k podávání 2,5 mg ramiprilu nebo placeba. Dávka byla zvýšena na 5 mg 2krát denně (v případě intolerance 2,5 mg 2krát denně).

Celková mortalita byla 17 % ve skupině léčené ramiprilem a 23 % ve skupině, které bylo podáváno placebo (snížení rizika o 27 %, p = 0,002). Oddělení křivek přežívání započalo velice brzy (během 30 dnů) a rozestup pokračoval během celé studie. Těžká forma srdečního selhání se objevila ve 14 % oproti 18 % v kontrolní skupině. Mezi oběma skupinami nebyl rozdíl ve výskytu cévních mozkových příhod a reinfarktů. Úmrtí, těžké srdeční selhání, infarkt myokardu, nebo cévní mozková příhoda se vyskytly ve 28 % ve skupině léčené ramiprilem oproti 34 % ve skupině kontrolní (snížení rizika o 19 %, p = 0,008). Hlášené závažné nepříznivé události se vyskytly v 58 % ve skupině léčené ramiprilem oproti 64 % v kontrolní skupině. Nebyl zjištěn rozdíl ve výskytu renálního selhání, anginy pectoris nebo synkopy.

Pokračování výše uvedené studie probíhalo jen v centrech ve Velké Británii, mělo název AIRES - The Acute Infarction Ramipril Efficacy Extension Study – mělo za cíl zhodnotit dlouhodobý efekt časné léčby ramiprilem u pacientů po akutním infarktu myokardu [6]. Zařazeno bylo 603 pacientů z původní studie AIRE, sledování bylo v průměru 59 měsíců a po ukončení dvojitě slepé fáze původní studie všichni byli léčeni ramiprilem. Efekt z léčby ramiprilem přetrvával i po 5 letech sledování. Závěrem bylo, že dlouhodobé podávání ramiprilu je účinné a bezpečné i po 5 letech léčby po akutním infarktu myokardu.

V evropském průzkumu léčby srdečního selhání – Euro Heart Survey – u 11 016 nemocných při propuštění z nemocnice užívalo 62 % nemocných ACE-inhibitor [23]. Studie probíhala v letech 2000–2001, nejpředepisovanější ACE-inhibitor byl tehdy enalapril s 33 %, následován ramiprilem a kaptoprilem – oba 20 %. Žádný jiný ACE inhibitor nepřekročil 10 %. Více než 60 % nemocných užívalo ramipril v dávce ≥ 5 mg. Naše data z let 2002–2004 ukazují, že ramipril je již v České republice předepisován častěji než enalapril i kaptopril a společně s perindoprilem tvoří > 60 % všech předepisovaných ACE-I [9,11,16].

Sekundární prevence po IM

Změnu v pohledu na ACE-I v sekundární prevenci přinesly výsledky studie HOPE (Heart Outcome Prevention Evaluation Study) [1,14]. Studie sledovala 9 541 nemocných starších 55 let, kteří buď museli mít prokázané kardiovaskulární onemocnění (ischemickou chorobu srdeční, mozkovou či dolních končetin) a/nebo museli mít diabetes mellitus a alespoň 1 rizikový faktor ICHS. Do studie bylo zařazeno 38,3 % diabetiků, 46,5 % hypertoniků, 65,8 % nemocných mělo zvýšený cholesterol, 10,8 % bylo po cévní mozkové příhodě a 80,2 % mělo prokázanou ischemickou chorobu srdeční. Nemocní byli randomizováni do ramiprilové (10 mg) nebo placebové skupiny a měli povolenu základní léčbu (ASA, BB). Celková průměrná doba sledování byla 4,5 let. Kombinovaný primární výsledek byl výskyt infarktu myokardu, cévní mozkové příhody nebo úmrtí z kardiovaskulárních příčin.

Celkem 651 pacientů, kteří užívali ramipril (13,9 %), dosáhlo primárního cíle ve srovnání s 826 pacienty, kteří dostávali placebo (17,5 %), (p < 0,001). Léčba ramiprilem snížila výskyt úmrtí z kardiovaskulárních příčin (6,1 % vs 8,1 % ve skupině, která užívala placebo; p < 0,001) (tab. 1).

Podobně jako studie AIRE měla i studie HOPE svou extenzi, která dostala název HOPE TOO – Trial Ongoing Outcomes. Vlastní studie trvala 4,5 let, extenze pak další 3,5 roky, tedy celkem 8 let. V otevřené fázi byli všichni nemocní léčeni ramiprilem. Infarkt myokardu se vyskytl u 145 (5,1 %) nemocných původně zařazených do aktivní léčby a u 169 (6,1 %) nemocných z kontrolní skupiny (hraničně ns), CMP 59 (2,0 %) vs 55 (1,9 %) (ns) a kardiovaskulární úmrtí 133 (5,1 %) vs 126 (5,1 %) (ns). Největší rozdíl v pokračovací části studie byl ve výskytu nového diabetes mellitus, který byl významně méně přítomen u nemocných léčených od počátku ramiprilem (obr. 1).

V poslední době byly publikovány 2 zajímavé epidemiologické studie u nemocných po infarktu myokardu. Obě si daly za cíl posoudit prognózu nemocných ve vztahu k ACE-inhibitoru, který jim byl předepsán. Německá studie MITRA PLUS zahrnuje období od roku 1994 a sledována byla nemocniční mortalita a morbidita nemocných s ST-elevací s infarktem myokardu [25]. Zahrnuto bylo 14 608 nemocných, z nichž 685 (4,7 %) dostávalo ramipril, 5 696 (39 %) jiný ACE-inhibitor a 8 227 (56,3 %) ACE-I nedostalo. Výsledky ukazuje tab. 2.

Výsledky kanadské studie QUEBEC jsou zajímavé především tím, že díky systému pojištění v této provincii bylo možno sledovat nemocné dlouhodobě, včetně kontroly, zda bylo pokračováno v léčbě zavedeným ACE-inhibitorem [10]. Zařazeno bylo 18 453 nemocných starších 65 let s akutním infarktem myokardu, z nichž 7 512 užívalo ACE-inhibitor po dobu minimálně 12 měsíců nebo do fatální příhody. Srovnáno bylo všech 7 ACE-I v té době v provincii Quebec předepisovaných (obr. 2)

Hypertenze

Ramipril byl vyzkoušen v mnoha klinických studiích u nemocných s hypertenzí [18,19,24]. České zkušenosti s tímto preparátem jsme publikovali již v roce 1998 [17]. Posuzovali jsme účinnost a snášenlivost ramiprilu u nemocných s lehkou a středně těžkou hypertenzí v otevřené, multicentrické, prospektivní studii. Zařazeno bylo 685 nemocných s mírnou až středně těžkou hypertenzí v ordinacích 88 převážně praktických lékařů, doba sledování byla 12 týdnů. Studii v souladu s protokolem ukončilo 501 nemocných(73,1 %). Na monoterapii skončilo studii 413 nemocných (82,4 %), kombinační léčba od 8. týdne byla nutná u zbývajících 88 (17,6 %). Při ukončení studie na monoterapii byl pokles krevního tlaku výraznější již v 4. týdnu a dále pokračoval v 8. i 12. týdnu, zatímco u nemocných, kteří od 8. týdne měli kombinační léčbu, nebyl pozorován pokles krevního tlaku mezi 4. a 8. týdnem. Průměrná dávka ramiprilu na konci studie byla 3,40 mg. Sledované laboratorní ukazatele vykazovaly klinicky nevýznamné změny v rozmezí fyziologických hodnot. Ramipril byl velmi dobře tolerován, celkový počet nežádoucích účinků činil 11 % (3 nemocní přerušili studii pro kašel). Účinnost jako velmi dobrá či dobrá byla ošetřujícím lékařem hodnocena v 88 %, snášenlivost v 97 %.

Diabetes mellitus

Celosvětově roste výskyt diabetes mellitus, který se stává jedním z hlavních rizikových faktorů kardiovaskulární morbidity a mortality. V současné době trpí diabetes mellitus 8 % populace nad 20 let, 12 % populace ve věku 40-74 let a 19 % populace nad 75 let. Hypertenze a diabetes je nejčastější kombinace kardiovaskulárních rizik, ale současně je hypertenze i významným prediktorem vzniku diabetes mellitus [20]. Příznivý efekt na metabolické parametry kompenzace glykemie, ale především významné ovlivnění mikroalbuminurie, byly prokázány již v podstudii studie HOPE nazvané MICRO HOPE [4,13,21].

Vliv ramiprilu na metabolické, renální a srdeční funkce u nemocných s hypertenzí jsme zkoumali v otevřené studii u 32 hypertoniků a diabetiků 2. typu [22]. Studie trvala 6 měsíců a ramipril byl podáván v dávce 2,5–10 mg. Hlavní výsledky ukazuje tab. 3.

Podávání ramiprilu u nemocných s hypertenzí a diabetes mellitus vedlo nejen ke snížení krevního tlaku, provázenému i snížením hmotnosti levé komory a zlepšením diastolického plnění, ale i ke zlepšení parametrů ukazujících na kompenzaci diabetes mellitus a pokles mikroalbuminurie, rizikového faktoru pro postižení renálních funkcí.

Renální insuficience

Efekt ramiprilu u nediabetické nefropatie byl testován ve studii REIN (Ramipril Efficacy in Nephropathy). Ramipril snížil proteinurii, zpomalil rychlost poklesu glomerulární filtrace a snížil riziko progrese terminálního selhání ledvin o 50 % [20].

Závěr

Ramipril má dnes schválených 6 indikací (tab. 4).

Ve všech indikacích je možno používat dávku 1,25–5 mg. Vyráběny jsou síly 1,25 mg, 2,5 mg, 5,0 mg a 10 mg. V kombinaci je vyráběn s hydrochlorothiazidem. U snížených renálních funkcí (proteinurie, mikroalbuminurie) se doporučuje dávku 5 mg nepřekračovat. Taktéž u hypertenze se doporučuje spíše kombinovat ramipril s jiným antihypertenzivem (nejčastěji hydrochlorothiazidem) než zvyšování dávky [5,26]. Naopak v sekundární prevenci po infarktu myokardu a u chronického srdeční selhání by měla být snaha titrovat ramipril do co nejvyšší dávky ještě pacientem tolerované, tedy do doporučené dávky 10 mg [2,8,12,15].

Podporováno VVZ 0021 622 402.

prof. MUDr. Jindřich Špinar, CSc., FESC¹

prof. MUDr. Jiří Vítovec, CSc., FESC²

¹ Interní kardiologická klinika, FN Brno-Bohunice

² I. interní kardio-angiologická klinika FN u svaté Anny, Brno