Kardiovaskulární bezpečnost léčby přípravkem tocilizumab: výsledky klinické studie ENTRACTE

Overview

Revmatoidní artritida je spojená se zvýšeným rizikem kardiovaskulárních onemocnění, na kterém se kromě klasických rizikových faktorů podílí i chronický zánět. U pacientů s revmatoidní artritidou byl popsán tzv. lipidový paradox, tedy skutečnost, že zánět navozuje pokles a úspěšná protizánětlivá léčba je naopak spojena se vzestupem hladin sérových lipidů. Potlačení zánětlivé aktivity metotrexátem nebo biologickými přípravky vede ke snížení rizika kardiovaskulárních onemocnění. V průběhu léčby toci­lizumabem dochází k výraznějšímu zvýšení hladin cholesterolu než při léčbě blokátory tumor nekrotizujícího faktoru α. Změny lipidogramu se obvykle objevují již v prvních týdnech léčby tocilizumabem a následně se stabilizují. Analýza údajů z klinické praxe ani klinická studie (klinické hodnocení) ENTRACTE neprokázaly zvýšené riziko kardiovaskulárních příhod při léčbě tocilizumabem ve srovnání s jinými biologiky.

Klíčová slova:

kardiovaskulární riziko, lipidogram, revmatoidní artritida, tocilizumab

Úvod

Léčba revmatoidní artritidy

Revmatoidní artritida je nejčastější autoimunitní onemocnění postihující klouby, které způsobuje nejen významné snížení funkčních schopností a kvality života nemocných, ale je spojeno i s vyšší mortalitou. V posledních dvou dekádách došlo k významnému prohloubení znalostí o etiopatogenezi revmatoidní artritidy a s tím spojenému rozšíření léčebných možností. Onemocnění samotné zůstává ve většině případů nevyléčitelné, ale při včasném zahájení léčby lze u většiny nemocných usilovat o dosažení klinické remise a zabránění vzniku nevratného poškození.

Nejdůležitější roli při léčbě revmatoidní artritidy mají tzv. chorobu-modifikující léčiva (Disease Modifyng Antirheumatic Drugs – DMARD), která ovlivňují průběh onemocnění a zpomalují rentgenovou progresi [1]. Lékem volby je metotrexát. Pokud dojde k selhání léčby prvním chorobu-modifikujícím léčivem, můžeme zvolit jiné, podávat kombinaci několika zároveň anebo zahájit léčbu biologickým přípravkem. Zvláště u nemocných s vysokou aktivitou onemocnění a/nebo s rizikovými faktory nepříznivého vývoje je vhodné nasazení biologické léčby. V brzké době bude možné ve 2. nebo 3. linii léčby místo biologických přípravků zvolit i inhibitory Janus-kinázy (schéma 1).

Kardiovaskulární riziko u nemocných s revmatoidní artritidou

Riziko mortality na kardiovaskulární onemocnění (KVO)je u nemocných s revmatoidní artritidou (RA) ve srovnání s běžnou populací zvýšeno o polovinu a choroby srdce a cév jsou nejčastější příčinou úmrtí [2]. Riziko infarktu myokardu, po adjustaci s ohledem na ostatní rizikové faktory, je u pacientů s RA dvojnásobné a odpovídá riziku nemocných s diabetem 2. typu. Navíc nemocní s RA mívají častěji asymptomatickou formu ischemické choroby srdeční spojenou s rizikem rozvoje městnavého srdečního selhání nebo náhlé smrti. Kromě tradičních rizikových faktorů, jako je hypertenze, kouření či diabetes, hraje u těchto nemocných důležitou roli chronický zánětlivý proces. Ve velké mezinárodní kohortě bylo 30 % kardio­vaskulárních (KV) příhod nemocných s RA přičteno na vrub samotného základního onemocnění [3].

Z výsledků Framinghamské studie a z dalších epidemiologických sledování víme, že v běžné populaci je vyšší hladina celkového cholesterolu spojena s vyšším rizikem KVO. U nemocných s aktivní RA byl však popsán tzv. lipidový paradox, totiž skutečnost, že nemocní s nižším celkovým cholesterolem mají vyšší kardiovaskulární riziko (graf 1) [4]. Při revmatoidní artritidě totiž dochází ke kvantitativním i kvalitativním změnám lipoproteinů, klesá hladina LDL-cholesterolu a HDL-částice ztrácejí svůj protizánětlivý účinek. Tyto změny korelují se zánětlivou aktivitou onemocnění a je třeba je zohledňovat při interpretaci výsledků lipidogramu. Tradiční prediktivní modely (např. SCORE) podceňují KV-riziko u nemocných s revmatoidní artritidou, protože nezohledňují aktivitu zánětu. Evropská revmatologická společnost (European League Against Rheumatism – EULAR) proto původně doporučovala vypočítané riziko násobit 1,5krát u těch nemocných, kteří splňují alespoň 2 z následujících kritérií: trvání onemocnění ≥ 10 let, pozitivita revmatoidních faktorů a/nebo protilátek proti citrulinovaným peptidům (Anti-Citrullinated Protein Antibodies – ACPA), přítomnost významných mimokloubních komplikací [5]. Na základě nových poznatků o KV-riziku u revmatických nemocných však novelizovaná doporučení EULAR (2017) považují již všechny pacienty s RA a jinými formami zánětlivých onemocnění kloubů za osoby se zvýšeným KV-rizikem a doporučují používat koeficient 1,5 bez omezení [6]. Bohužel tato metoda, ani pozdější pokusy o vytvoření prediktivního modelu určeného pro nemocné s revmatoidní artritidou, spolehlivý odhad KV-rizika neumožňují [7].

Vliv biologické léčby na kardiovaskulární riziko

V současné době je v České republice pro léčbu revmatoidní artritidy registrováno 8 různých biologických přípravků: 5 z nich patří mezi blokátory tumor nekrotizujícího faktoru α (TNFα-blokátory: adalimumab, certolizumab pegol, etanercept, golimumab a infliximab), 3 zbývající mají jiný mechaniz­mus účinku. Abatacept blokuje aktivaci T-lymfocytů, rituximab působí na B-lymfocyty a tocilizumab inhibuje účinky interleukinu 6. Všechna tato léčiva by měla být podávána v kombinaci s metotrexátem. Výběr konkrétního přípravku závisí nejen na průběhu a aktivitě onemocnění, ale mimo jiné také na spektru nežádoucích účinků daného přípravku a na komorbiditách a preferencích nemocného. Metaanalýza výsledků 28 klinických hodnocení prokázala, že u nemocných s revmatoidní artritidou je léčba metotrexátem a blokátory TNFα byla spojená s 30% snížením rizika KV-příhod [8]. Ve stejné práci bylo potvrzeno zvýšené KV-riziko spojené s podáváním nesteroidních antirevmatik a glukokortikoidů. Výrazně nižší riziko KV-příhod u nemocných s revmatoidní artritidou léčených blokátory TNFα prokázala i analýza výsledků registru CORRONA [9].

Bezpečnost léčby přípravkem tocilizumab

Tocilizumab je humanizovaná monoklonální protilátka proti receptoru pro interleukin 6 (IL6), která se váže s vysokou afinitou na transmembránovou i solubilní formu IL6R. Vazba zabraňuje vzniku komplexu IL6/IL6R, a tím blokuje přenos signálu IL6. Tocilizumab je indikován k léčbě RA po selhání předchozí léčby DMARD nebo blokátory TNFα. V průběhu léčby tocilizumabem může docházet k zvýšení hladin LDL- a HDL-cholesterolu. Změny lipidogramu se obvykle objevují již v prvních týdnech léčby a následně se stabilizují. Průměrně dochází ke zvýšení o přibližně 10–20 % výchozích hodnot, ale v některých případech může být vzestup výraznější.

V klinické studii (klinickém hodnocení) MEASURE došlo u nemocných léčených tocilizumabem ke zvýšení hladin LDL-cholesterolu, ale zároveň nebyly zjištěny významné změny v koncentraci malých denzních nebo oxidovaných LDL-částic, které jsou spojeny se zvýšeným KV-rizikem [10]. V této klinické studii a také v post-hoc analýze dat z klinické studie ADACTA byl dále prokázán příznivý vliv tocilizumabu na snížení proaterogenních faktorů: sérového amyloidu A asociovaného s HDL, sekretorické fosfolipázy A2 skupiny IIA a lipoproteinu (a) [11]. Otázkou je, jaký mají tyto změny lipido­gramu vliv na KV-riziko nemocných s revmatoidní artri­tidou. Při retrospektivní analýze údajů o téměř 4 000 nemocných, kteří byli léčeni přípravkem tocilizumab v rámci klinických studií, byla incidence závažných kardiovaskulárních příhod 3,4 případu na 1000 paciento-roků [11]. Při zahájení léčby byly s vyšším KV-rizikem spojené tyto faktory: vyšší věk, anamnéza kardiovaskulárních onemocnění, vyšší aktivita revmatoidní artritidy a vyšší poměr celkového/HDL-cholesterolu. V průběhu léčby tocilizumabem korelovala s rizikem KV-příhod aktivita onemocnění, ale ne změny lipidového spektra. Výsledky těchto relativně malých a krátkých studií, do kterých byla zařazena vysoce selektovaná populace nemocných s revmatoidní artritidou, nedovolují přímé posouzení KV-bezpečnosti léčby přípravkem tocilizumab. K tomuto účelu se lépe hodí porovnání nežádoucích účinků léčby u velkého počtu léčených nemocných z běžné klinické praxe.

Analýza údajů ze 3 velkých amerických zdravotnických databází neprokázala u nemocných s RA léčených v 2. linii blokátorem TNFα nebo tocilizumabem rozdíl v riziku hospitalizace pro akutní infarkt myokardu nebo pro cévní mozkovou příhodu (relativní incidence 5,9 versus 5,2 případu na 1 000 paciento-roků sledování) [12]. Při využití stejných zdrojů dat nebyl prokázán ani rozdíl ve výskytu KV-příhod mezi pacienty léčenými tocilizumabem nebo abataceptem [13].

Klinická studie ENTRACTE

Na základě intenzivní debaty o možných kardiovaskulárních nežádoucích účincích si americká regulační agentura FDA vyžádala přímé srovnání bezpečnosti léčby tocilizumabem s léčbou blokátorem TNFα. Výsledkem bylo klinické hodnocení ENTRACTE, ve kterém byli nemocní s RA a s vysokým KV-rizikem léčeni tocilizumabem nebo etanerceptem [14]. Do studie ENTRACTE bylo zařazeno 3 080 nemocných starších 50 let s alespoň jedním významným kardiovaskulárním rizikovým faktorem, s preexistujícím onemocněním srdce a cév nebo s mimokloubními komplikacemi RA. Hlavním sledovaným parametrem byl čas do výskytu závažného projevu onemocnění srdce a cév (Major Adverse Cardiovascular Events – MACE), který byl definován jako úmrtí z KV-příčin, infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda.

Nemocní byli randomizováni k léčbě jedním z hodnocených přípravků v poměru 1 : 1, léčbu změnilo z různých důvodů v průběhu studie 23 % nemocných léčených etanerceptem a 26 % léčených tocilizumabem. Celou dobu sledování, která trvala průměrně 3,2 roku, dokončilo 96 % z původně zařazených pacientů.

Při analýze podle původního léčebného záměru (intention to treat – ITT) nebyl prokázán statisticky významný rozdíl v incidenci MACE mezi nemocnými léčenými tocilizumabem (83 případů v průběhu 4 900 paciento-roků sledování) a etanerceptem (78 případů v průběhu 4 891 paciento-roků sledování): poměr rizika 1,05; 95% interval spolehlivosti 0,77–1,43. Hranice noninferiority, která byla předem stanovena jako relativní nárůst KV-příhod o 43%, nebyla překročena a klinická studie tedy neprokázala významně vyšší KV-riziko při léčbě tocilizumabem. Hlavní výsledky klinického hodnocení shrnuje tab. U nemocných léčených tocilizumabem došlo po 4 týdnech léčby, ve srovnání pacienty léčenými přípravkem etanercept, k významnému vzestupu hodnot celkového cholesterolu, LDL, HDL i triglyceridů. Po zbytek sledování se hladiny lipoproteinů již významněji neměnily.

Závěr

Nejčastější příčinou úmrtí nemocných s revmatoidní artritidou jsou onemocnění srdce a cév. Je třeba si uvědomit, že běžně používané algoritmy jako např. SCORE podceňují kardiovaskulární riziko u nemocných s revmatoidní artritidou. Kromě modifikace klasických rizikových faktorů aterosklerózy je pro nemocné s revmatoidní artritidou důležité dosáhnout pomocí léčby potlačení zánětlivé aktivity onemocnění. Léčba tocilizumabem, blokátorem interleukinu 6, způsobuje výraznější změny lipidogramu než léčba inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru α, ale není spojena s vyšším rizikem kardiovaskulárních příhod.

Podpořeno projektem koncepčního rozvoje výzkumné organizace MZČR 023728 (Revmatologický ústav).

Doručeno do redakce: 29. 3. 2018

Přijato po recenzi: 4. 5. 2018

 MUDr. Heřman Mann

mann@revma.cz

 www.revma.cz