Získaná hemofilie A s těžkým průběhem - kazuistika

Cirkulující antikoagulancia jsou endogenně produkované substance, které zasahují na různých úrovních do procesu krevního srážení, a mohou tak vést i ke klinicky závažnému krvácení. V naprosté většině případů se jedná o imunoglobuliny, které se mohou začít tvořit v souvislosti s transfuzí koncentrátů koagulačních faktorů, např. při léčbě hemofilie. Mohou se však vyskytnout i v jiných případech, často ve spojení s malignitami, lékovými interakcemi a vyšším věkem.

Předkládáme kazuistiku 84leté pacientky, u které byl diagnostikován inhibitor faktoru VIII po opakovaných urologických operacích. Přestože předoperačně byla laboratorní diagnostika negativní, došlo v pooperačním průběhu k indukci inhibitoru, pravděpodobně v souvislosti s léčbou krvácivých projevů masivními převody krevních derivátů. I přes časnou detekci cirkulujícího antikoagulans a plnou terapii s podáním rekombinantních faktorů srážení, pacientka zemřela 5. den hospitalizace.

Klíčová slova:
kazuistika – koagulace – cirkulující antikoagulans – inhibitor faktoru VIII

Úvod

Endogenní inhibitory krevního srážení mohou zasahovat na různých úrovních koagulační kaskády, a způsobit tak i klinicky velmi závažná krvácení. Vzhledem k nízké incidenci těchto stavů však bývají v diferenciální diagnostice opomenuty a následné terapeutické snahy o ovlivnění krvácivých projevů mohou v tomto případě stav pacienta ještě zhoršit. Předkládáme kazuistiku pacientky, u které byl diagnostikován inhibitor faktoru VIII po opakovaných urologických operacích.

Kazuistika

Osmdesátičtyřletá pacientka byla přijata na urologické oddělení pro makroskopickou hematurii a lumbalgie; doposud se léčila pouze pro hypertenzi, hyperlipidémii a Menierův syndrom, v chronické medikaci užívala enalapril (Enap), isosorbid-mononitrát (Mono Mack Depot), cinnarizin (Cinarizin), atorvastatin (Tulip) a felodipinum (Presid).

Na základě ultrasonografického a CT vyšetření, které neprokázaly žádnou patologii, bylo rozhodnuto o konzervativním postupu. Při vstupním hematologickém vyšetření byl zjištěn Hb 106 g/l, aPTT 66 sec a aPTT-R 2,06, ostatní hodnoty včetně Quickova testu (1,04) a trombocytů (368 x 10⁹/l) byly v normě. Hematologické konzilium nález hodnotí jako poztrátovou anémii a prodloužení aPTT jako projev defektu vnitřního systému koagulace. Bylo navrženo rozšíření hematologické diagnostiky o odběry na lupus antikoagulans, cirkulující antikoagulans (CIRKA), agregaci trombocytů, retrakci koagula a dobu krvácení (DK-PFA). Tato vyšetření neprokázala výskyt inhibitoru ani patologii destičkových funkcí. Doporučeno podání mražené krevní plazmy ke korekci prodlouženého aPTT a vysloveno podezření na poruchu faktoru XII s eventuálním pozdějším došetřením ambulantní cestou. I přes hrazení však zůstávalo aPTT-R nad 2 i při opakovaných kontrolách.

Osmý den hospitalizace došlo k náhlému poklesu koncentrace hemoglobinu ze 110 g/l na 84 g/l; ostatní laboratorní vyšetření byla bez výraznějších změn (trombocyty 319 10⁹/l, INR 0.97, aPTT-R 2.10, fibrinogen 4.50 g/l, trombinový čas 19 s) – tabulka 1. Současně se nově objevilo výrazné zhoršení lumbalgie s omezením hybnosti LDK. Při neurologickém konziliu byl stav uzavřen jako lumboischiadický iritačně-zánikový syndrom v distribuci kořene L4; možnou etiologií je i útlak femorálního plexu v důsledku expanze. Bylo proto indikováno akutní vyšetření CT břicha s angiografií s nálezem objemného hematomu retroperitonea bez zobrazení zřetelného zdroje krvácení.

Bylo rozhodnuto o neodkladné operační revizi. Před výkonem byly podány 2 EBR a 3 ČMP, další 3 EBR a 3 ČMP podány během výkonu. Byla provedena evakuace hematomu v retroperitoneu, žádný větší zdroj krvácení ale nebyl nalezen. Menší zdroje byly ošetřeny, byl zajištěn centrální žilní a arteriální katétr. Po celou dobu výkonu byla pacientka oběhově stabilní, pouze přechodně byla nutná podpora oběhu malou dávkou katecholaminů. Po operaci byla pacientka plně při vědomí, spontánně ventilující, extubována a předána na urologickou JIP, kde byly na základě laboratorních nálezů (Hb 70 g/l, INR 1,35) podány další 2 TU EBR a 2 TU ČMP. Dochází však k rozvoji hypotenze a centralizace oběhu, rostou odpady do drenů a přistupuje se k další operační revizi. Byla provedena nefrektomie, ošetřeny zdroje krvácení, operační rána tamponována rouškami a uzavřena. Během operace byla nutná podpora oběhu malou dávkou katecholaminů, krevní ztráty hrazeny dalšími dvěma TU EBR a dvěma TU ČMP. Pacientka ponechána na UPV s analgosedací a přeložena na ARK ke stabilizaci vitálních funkcí. Bezprostředně po operaci bylo aPTT-R 1,15, pravděpodobně v důsledku masivního hrazení krevních ztrát.

Na ARK byl stav pacientky stabilizován s malou dávkou katecholaminů; byla odtlumena a bez obtíží extubována a kontrolní odběry byly bez pozoruhodností. V dalším průběhu došlo opět k postupnému prodlužování aPTT a na doporučení hematologa bylo provedeno vyšetření hladin jednotlivých faktorů vnitřní kaskády. Vyšetření prokázalo extrémně nízkou hladinu F VIII (F VIII 1,2 %, F XII 47%, vWF 200%). Byl proto znovu proveden test na cirkulující antikoagulans, který bylo tentokrát pozitivní. Později byla určena i síla inhibitoru – 7,32 BU (Bethesda Units; jedna Bethesda jednotka udává snížení aktivity faktoru o 50 % v 1 ml plazmy inkubované při 37 °C po dobu 2 hodin). Mezitím byly během krátké celkové anestezie vyňaty roušky z operační rány a do retroperitonea byl zaveden drén – pacientka byla opět bez obtíží extubována a zůstala dále hospitalizována na ARK.

Po výkonu bylo z důvodů krvácivých projevů a přítomnosti cirkulujícího antikoagulans rozhodnuto z hematologické indikace o podání Novo Seven^® v dávce (90 μg/kg), tj. 7,2 mg i. v. Přes krátkodobé zlepšení aPTT-R na 1,3 dochází posléze opět k jeho postupnému prodlužování a rozvoji krvácivých komplikací. Stav byl komplikován rozvojem pneumonie a sepse progredující do multiorgánového selhání. Pacientka zemřela 5. den hospitalizace na ARK.

Diskuse

Epidemiologie

Inhibitory krevního srážení se mohou objevit u hemofiliků léčených koncentráty daného krevního faktoru. Jejich výskyt je u nemocných bez anamnézy léčby koncentráty krevních faktorů výrazně nižší. Incidence se udává 1,48/1 milion obyvatel a stoupá s věkem [1, 3, 4]. S výjimkou vyšší incidence u žen ve věku 20 až 40 let v důsledku gravidity [1, 2, 5] není výskyt onemocnění závislý na pohlaví či rase. Vznik inhibitorů je v 60 % případů idiopatický, v ostatních případech bývá často spojen s autoimunitními onemocněními, lymfoproliferativními chorobami, solidními tumory a lékovými interakcemi [1, 3, 4]. Jedná se většinou o protilátky třídy IgG, s nejčastějším zastoupením skupiny IgG4, a v důsledku odbourávání kinetikou II. řádu vede inhibitor jen zřídka k nulové hladině faktoru F VIII [2].

Klinický obraz

Nejčastěji to jsou různé krvácivé projevy od ekchymóz, epistaxe, hematurie, po krvácení do GIT a další. Naopak intraartikulární krvácení typická pro vrozené hemofilie jsou méně častá [1, 3].

Diagnostika

V laboratorní vyšetření bývá izolované prodloužení aPTT na hodnoty R = 2,0–3,0, bez známek jiných patologií. Ve směsném testu nedochází ke korekci po přidání normální plazmy. Je snížená aktivita FVIII, u silných inhibitorů bývá sekundárně přítomno snížení i jiných faktorů vnitřní kaskády [1, 3]. Síla specifického inhibitoru se udává v BU (Bethesda jednotkách – 1 BU představuje snížení aktivity faktoru o 50 % v 1 ml plazmy inkubované při 37 °C po dobu 2 hodin [2, 6].

Léčba

Vedle léčby vyvolávající příčiny terapie zahrnuje také zástavu krvácení a eradikaci inhibitoru. První linií léčby pro zástavu krvácení jsou přípravky obcházející aktivitu faktoru VIII. V současné době jsou k dispozici dva přípravky, a sice NovoSeven^® a FEIBA^® (Factor Eight Inhibitor Bypassing Activity) [1, 2, 7]. Při nižších titrech inhibitoru mohou být použity i jiné preparáty jako koncentrovaný faktor VIII, DDAVP nebo antifibrinolytika [8, 9].

NovoSeven^® se v této indikaci podává v dávkách 90–120 μg/kg, každé 2–3 hodiny do zástavy krvácení. Použití vyšších dávek je spojeno se vznikem trombózy [10, 11]. Další možností je užití FEIBA^®, což je přípravek používaný k léčbě inhibitorů VIII a IX u pacientů s hemofilií A a B a k léčbě získaných inhibitorů faktorů VIII, XI a XII u nehemofilických pacientů. Dávka je 75 IU/kg po 8–12 hodinách, s průměrným užitím 10 dávek k zástavě krvácení [1, 2]. Použití DDAVP je možné při nižších titrech inhibitoru pod 3 BU. Jeho podání vyvolává zvýšení titru FVIII a neutralizaci protilátek [3, 5]. Koncentrát faktoru VIII lze užít ve vysokých dávkách při nízkém titru inhibitoru do 5 BU [5, 11] a bývá také součástí komplexních léčebných strategií k eliminaci faktoru [5].

K eradikaci inhibitoru by mělo být přistoupeno co nejdříve po zjištění diagnózy. Existuje několik postupů: lze použít samotné kortikosteroidy – nejčastěji používaným je prednison v dávce 1 mg/kg, který vyvolává remisi až u 75 % nemocných. Z cytostatik je podáván cyklofosfamid, který může v kombinaci s prednisonem navodit remisi až u 79 % nemocných. Medián navození remise je u obou těchto režimů v horizontu 5–7 týdnů [1]. Cyklosporin A je považován za lék druhé volby [2, 12]. Při použití monoklonální protilátky proti CD20 lymfocytům – rituximabu – nastává remise v 80–88 % případů a bývá někdy doporučována jako léčba první volby [1, 12] či u nemocných se závažným průběhem [13]. Imunoadsorpce s podáním FVIII vede současně k léčbě krvácení i eradikaci. Obvykle nastává rychlá kontrola krvácení bez detekce inhibitoru v mediánu 3 dnů a k navození kompletní remise v 88 % případů dochází v mediánu 14 dnů [14].

Závěr

Pacientka měla týden před přijetím na ARK negativní vyšetření na cirkulující antikoagulans, s odstupem jednoho týdne po opakovaných operačních revizích a intenzivní substituci krevními deriváty bylo prokázáno cirkulující antikoagulans o síle přes 7 BU. Je zřejmé, že k navýšení hladiny inhibitoru došlo po opakovaném podání ČMP. Ačkoliv podaná ČMP přechodně mírně korigovala aPTT, docházelo k nárůstu inhibitoru v důsledku imunitní odpovědi a následně ke stále se zhoršujícímu krvácení. Rozvinutý stav již nepomohlo vyřešit ani podání přípravku NovoSeven^®, i když po jeho podání došlo ke krátkodobé korekci aPTT. Opakované podání NovoSeven^® jsme vzhledem k celkovému stavu nemocné neindikovali. Podání prednisonu jsme vzhledem k rozsáhlé operační ráně a rozvíjející se těžké sepsi nepovažovali za přínosné.

Získaná hemofilie A je vzácné, ale léčitelné onemocnění. Při diagnostice krvácivých projevů je nutné na tuto diagnózu nezapomínat – na možnost inhibitoru koagulace upozorní izolovaně prodloužené aPTT. Postup léčby je nutné konzultovat s hematologickým pracovištěm, které má s diagnostikou a léčbou daného onemocnění zkušenosti. Je třeba mít na paměti, že podání mražené plazmy může ve výsledku daný stav paradoxně zhoršit. Je vždy nutné zvážit přínos léčby pro pacienta z důvodů medicínských i ekonomických, neboť se jedná o terapii stále velmi nákladnou.

Do redakce došlo dne 10. 2. 2012.

Do tisku přijato dne 10. 3. 2012.

Adresa pro korespondenci:

MUDr. Miloš Chobola

Anesteziologicko-resuscitační klinika, FN u sv. Anny v Brně

Pekařská 53

656 91 Brno

e-mail: milos.chobola@fnusa.cz