Fibrinolýza v kardiochirurgii v postaprotinínovej ére

V snahe zabrániť nadmernej strate krvi a zhoršenému perioperačnému priebehu sa stalo požívanie antifibrinolytík bežnou rutinou kardiochirurgických operácií väčšiny centier. Po stiahnutí najsilnejšieho antifibrinolytika aprotinínu, sa pozornosť klinickej praxe stále častejšie uberá k používaniu kyseliny tranexámovej. Tá so sebou prináša benefity v pozorovanej nižšej krvnej strate, ale i vedľajšie nežiaduce účinky. Tento článok prináša sumár súčasných vedeckých poznatkov týkajúcich sa rôznych antifibrinolytík používaných v kardiochirurgickej praxi s dôrazom na ich pozitívne a negatívne účinky.

Kľúčové slová:
aprotinín – kyselina tranexámová – kardiochirurgický výkon

Úvod

Záujem o hemostázu je v neustálom popredí chirurgických oborov všade vo svete. Niektoré chirurgické výkony sú spojené s veľkou krvnou stratou, a to i u pacientov bez preexistencie hemostatických abnormalít, obzvlášť to platí v kardiochirurgii. Precíznosť kardiochirurga s obmedzením krvných strát a dokonalý manažment zrážacích faktorov, to všetko napomáha nadbytočnej strate krvi a následnej nutnosti podávania alogénnych krvných derivátov, samo o sebe spojených s rizikom prenosu infekcie, zvýšenej incidencie pneumónie a renálnej insuficiencie, či sepsy [1].

Hemostáza závisí na vyváženom pomere medzi koaguláciou, komplementom a fibrinolýzou, so širokou interakciou medzi plazmatickými proteínmi, krvnými doštičkami, krvným tokom, viskozitou krvi a intaktným endotelom. Použitie mimotelového obehu, reinfúzia mediastinálnej krvi a chirurgická manipulácia s vnútrohrudníkovými štruktúrami sa považujú za hlavné spúšťače hyperfibrinolýzy a doštičkovej dysfunkcie s excesívnymi krvnými stratami [2–4]. Aktivácia fibrinolytických pochodov môže mať za následok nielen zvýšené perioperačné krvácanie, ale môže mať u kardiochirurgických pacientov tiež vplyv na zhoršený klinický pooperačný priebeh [5].

Antifibrinolytiká sa v snahe znížiť perioperačné krvné straty a následné transfúzie požívajú v kardiochirurgii už približne 25 rokov. Jedným z dôvodov je fakt, že veľkoobjemové transfúzie, približne v ekvivalente 5 TU (TU – transfúzna jednotka) sú spojené so zvýšenou mortalitou [6, 7]. V klinickej praxi sú teoreticky dostupné dva druhy liekov: lyzínové analógy (kyselina tranexámova a kyselina ε-aminokapronová) a inhibítor serínových proteáz (aprotinín). Lyzínové analógy reverzibilne obsadzujú lyzínové miesto na molekule plazminogénu, a tak na povrchu fibrínu inhibujú premenu plazminogénu na plazmín [8, 9]. Aprotinín je látka s najmohutnejším antifibrinolytickým účinkom, prejavujúca sa hlavne priamou inhibíciou plazmínu, finálneho enzýmu fibrinolytickej cesty [11]. Na rozdiel od lyzínových analógov, inhibuje aprotinín súbežne aj ďalšie serínové proteázy, ako napr. trypsín, chymotrypsín, trombín, kalikreín, proteín C a tým aj amplifikačné deje v iniciálnom komplexe kontaktnej fázy vnútorného systému koagulačnej kaskády [10]. Je potrebné zmieniť aj jeho protizápalový potenciál spojený s potlačením produkcie voľných radikálov aktivovaných neutrofilmi, inhibíciou aktivácie nukleárneho faktora κB a expresie L-selektínu a ďalších adhezívnych molekúl a zmiernením apoptózy aktivovaných polymorfonukleárnych buniek [10, 12].

Jednotlivé antifibrinolytiká

Aprotinín

Aprotinín bol uvedený na európsky liekový trh v roku 1959 a používal sa predovšetkým pri liečbe pankreatitídy. V roku 1987 odštartoval používanie aprotinínu u kardiochirurgických pacientov v Európe David Royston, ktorý vo svojej práci pozoroval zníženie krvných strát u 11 z 22 reoperovaných pacientov, ktorým bol podaný aprotinín vo vysokej dávke [13]. V roku 1993 bol aprotinín schválený pre použitie u pacientov so zvýšeným rizikom krvácania pri revaskularizačných operáciach myokardu i v USA. Najskôr bol indikovaný na zníženie krvných strát iba u reoperacií, neskôr na základe jeho účinnosti a komplexného mechanizmu účinku sa jeho indikačné kritérium rozšírilo aj na koronárne bypassy s využitím mimotelového obehu. Jeho použitie môže spôsobovať anafylaktické a anafylakotoidné reakcie v pomere 1 : 200 u exponovaných pacientov. Z toho dôvodu sa v jeho aplikácii používala iniciačná testovacia dávka, ktorá potencionálne zabraňovala týmto reakciám.

V roku 2006 začalo byt používanie aprotinínu sporné, keď lieku bolo prisudzované zvýšené riziko renálneho zlyhania, infarktu myokardu, mŕtvice a smrti vo veľkých observačných štúdiách [14, 15, 16]. Pacienti boli liečení aprotinínom ako súčasť štandardnej liečby a tým mohli mať zvýšené riziko nežiaducich účinkov už od samotného počiatku [17, 18]. FDA (Úrad pre kontrolu potravín a liekov – lieková autorita v USA) rýchlo zareagovala varovaním pred týmito nežiaducimi účinkami a vyzvala k ich pozornému sledovaniu [19]. Ďalšie štúdie taktiež spojili aprotinín so zvýšeným rizikom smrti [20, 21]. Polemika a neistota nastali, keď aktualizovaná metaanalýza klinických štúdii neukázala žiadne zvýšené riziko infarktu myokardu, mŕtvice alebo smrti u pacientov dostavajúcich aprotinín. Avšak v súvislosti s podávaním aprotinínu upozorňovala na potencionálne riziko zvýšeného výskytu renálného zlyhania, ale nijako nesignalizovala možné problémy v otázke celkovej bezpečnosti [22, 23].

Ešte pred publikovaním štúdie Mangana et al. [16], začala BART štúdia (Blood Conservation Using Antifibrinolytics in a Randomized Trial). BART bola kanadská, multicentrická, dvojito slepá randomizovaná štúdia, ktorá porovnávala tri antifibrinolytiká (aprotinín, kyselinu tranexámovú a kyselinu ε ε-aminokapronovú) u vysokorizikových srdcových operácii. V štúdii nebola zahrnutá placebo skupina, lebo antifibrinolytická terapia je štandardom používania u vysokorizikových kardiochirurgických pacientov. Primárnym cieľovým ukazateľom tejto štúdie bolo masívne krvácanie (krvácanie väčšie ako 1500 ml v priebehu ôsmych hodín, krvné transfúzie viac ako desiatimi jednotkami krvi, úmrtie v priebehu prvých 24 hodín po operácii na krvácanie, či reoperácie pre krvácanie a tamponádu srdca). Sekundárnym cieľovým ukazateľom bola tridsaťdenná mortalita z akéhokoľvek dôvodu. Práve tento sekundárny cieľový ukazateľ viedol k predčasnému ukončeniu štúdie, pretože tridsaťdenná mortalita bola trvale vyššia v skupine s aprotinínom (6,0%) v porovnaní so skupinami s kyselinou tranexámovou (3,9%) a kyselinou ε-aminokaprónovou (4,0%). Zaujímavé je, že sa tento trend zvýšenej mortality prejavil až po prepustení pacientov z jednotky intenzívnej starostlivosti a rozdiel v mortalite nebol spôsobený kardiálnymi alebo renálnymi príčinami, ani tromboembolickými príhodami [24]. Nežiaduce účinky perioperačne podaného aprotinínu môžu toto obdobie presahovať o mesiace, dokonca roky [25, 26].

Praktické využitie doposiaľ najúčinnejšieho antifibrinolytika – aprotinínu – bolo na základe priebežných výsledkov BART štúdie pozastavené. V októbri 2007 rozhodla bezpečnostná komisia tejto štúdie o zastavení ďalšej randomizácie a nábere nových pacientov a stiahla v USA aprotinín z trhu s liekmi; informovala o tom 5. novembra 2007 FDA. Na základe rozhodnutia Európskej liekovej agentúry EMEA (European Medicines Agency) nasledovalo ukončenie predaja aprotinínu i v Európe a postupne aj v ďalších štátoch na celom svete. Aprotinín tým ustúpil do úzadia.

Jedným z dôvodov, prečo bol aprotinín stiahnutý z obehu až po takej dlhej dobe, bolo podľa Waynea Raya a Michaela Steina [28] to, že v štúdiách bol aprotinín porovnávaný s placebom. Na tlačovej konferencii, ktorá sa konala v Ottawa Health Research Institute, Fergusson povedal, že výsledky štúdie BART neurčili bezpečnosť aprotinínu u pacientov s malým rizikom, vrátane mladých pacientov a pacientov s komorbiditami [29]. Later et al. zistili, že aprotinín je u pacientov s normálnymi renálnymi parametrami, indikovanými na kardiochirurgický výkon s nízkym až stredným rizikom signifikantne účinnejší ako kyselina tranexámová [30].

Závery predčasne ukončenej štúdie BART nie sú do dnešnej doby plne vysvetlené a stále sú publikované ďalšie práce, snažiace sa výsledky tejto štúdie interpretovať [27]. Ostáva niekoľko nevyjasnených otázok vyplývajúcich zo štúdie BART. Prečo sa výsledky mortality líšili od záverov predchádzajúcich metaanalýz? Prečo sa efektívnejšia prevencia krvných strát neprejavila v lepších klinických výsledkoch? Bola v indikačných kritériách skupina pacientov, u ktorých by mohol byť aprotinín naďalej súčasťou liečby? Jedným z vysvetlení týchto diskrepancií je fakt, že metaanalýzy nedetegovali zvýšené riziko smrti po použití aprotinínu a že dáta boli zozbierané z mnohých malých štúdií, ktoré neboli primárne zamerané na štúdium mortality. Vyskytli sa medzi nimi i štúdie nižšej kvality, kde boli zahrnutí pacienti s nízkym aj vysokým rizikom. Ďalšou príčinou bol nedostatok v zistení doby úmrtia po prepustení pacienta z nemocnice.

Dôvodom, prečo sa prevencia krvných strát neprejavila zlepšením klinických výsledkov, je, že aprotinín ako nešpecifický inhibítor serinových proteáz inhibuje nielen plazmín, ale aj biologické mediátory, vrátane kalikreínu, proteázy aktivujúceho receptoru 1 a komplementu [10]. Napríklad inhibíciou kalikreínu sa očakáva zníženie produkcie bradykinínu s potenciálnym ovplyvnením vazodilatácie, zápalu a odpovede na inhibítory angiotenzin-konvertujúceho enzýmu. Tieto vedľajšie účinky môžu niekedy prevyšovať efekt hemostatický. Antifibrinolytiká by sa preto nemali posudzovať výhradne podľa primárneho fyziologického cieľa. Z týchto dôvodov je v súčasnosti dostupnosť aprotinínu limitovaná len pre výskumné účely.

Lyzínové analógy

Účinnosť lyzínových analógov v redukcii krvných strát a obmedzenie použitia transfúznych prípravkov bola preukázaná v mnohých štúdiách u kardiochirurgických operácii s použitím mimotelového obehu [31, 32] a taktiež u výkonov na bijúcom srdci [33–36]. Toto pôsobenie lyzínových analógov sa zdá byť takmer porovnateľné s účinnosťou aprotinínu. Podávanie syntetických analógov lyzínu sa javí aspoň pre túto chvíľu ako bezpečné [37].

Kyselina tranexámová (TXA, 4-aminomethyl-cyklohexánkarboxylová kyselina)

Kyselina tranexámová je väčšinou podávaná intravenóznou cestou, a to ako bolusová dávka, v infúzii, kontinuálne alebo kombinovane, niekedy sa pridáva do primingu do CPB (cardiopulmonary bypass, mimotelový obeh), alebo sa aplikuje lokálne. Celkové intravenózne dávky sú v rozmedzí 1–20 g, podávané v perióde 20 minút až 12 hodín. V porovnaní s placebom kyselina tranexámová znižuje krvné straty, nutnosť podania krvných derivátov a reoperácie, ako u výkonov na bijúcom srdci (off-pump), tak u výkonov s požitím mimotelového obehu (on-pump) [38–41].

Retrospektívna štúdia Vonka et al. preukázala, že u pacientov liečených aprotinínom v nízkej dávke dohromady s kyselinou tranexámovou, bolo v skupine s kyselinou tranexámovou osamote štatisticky vyššie percento pooperačnej straty krvi, reoperácii a nutnosti podávania krvných derivátov, čerstvých mrazených plaziem a krvných doštičiek [42].

Topické použitie

Pooperačné krvácanie je stále jedno z najčastejších komplikácii v kardiochirurgii. Antifibrinolytiká úspešne redukujú krvácanie, ale sú spory ohľadne nežiaducich účinkov po ich systémovom použití. Zdôvodnenie lokálneho použitia TXA môže byť podložené i pozorovaním Tabuchiho et al. a Khalila et al., ktorí zistili, že lokálna fibrinolytická aktivita v perikardiálnej dutine prevyšuje tú v systémovej cirkulácii [43, 44]. De Bonis vo svojej práci zistil, že lokálne použitie TXA v perikardiálnej dutine po mimotelovom obehu signifikantne redukuje u pacientov podstupujúcich aortokoronárne premostenie pooperačné krvácanie [45]. Je však potrebné zistiť účinnosť aj u vysokorizikových pacientov. Baric porovnával súbor 300 pacientov, kde skúmal použitie aprotinínu, kyseliny tranexámovej a placeba aplikovaných látok topicky do perikardiálnej dutiny. Zistil, že lokálne použitie TXA alebo aprotinínu efektívne redukuje pooperačné krvácanie. TXA je prinajmenšom taká účinná ako aprotinín, ale potencionálne bezpečnejšia [46]. Podobné výsledky má aj práca, kde Abul-Azm et al. zistili, že lokálna aplikácia TXA u pacientov podstupujúcich kardiovaskulárny výkon na otvorenom srdci spôsobuje signifikantne zníženú pooperačnú krvácavosť i počet revízii [47]. Taktiež Fawzy et al. získali poznatok, že kyselina tranexámová v porovnaní s placebom znižuje krvné straty u pacientov podstupujúcich aortokoronárny bypass [48]. Potenciovanie účinkov systémového podávania kyseliny tranexámovej jej lokálnym pôsobením sa zdá byť u operácií srdcových chlopní sľubné, no jednoznačnosť tohto odporúčania sa musí oprieť o štúdie s väčším súborom pacientov [49].

Nedávnym stiahnutím aprotinínu vyplýva otázka bezpečnosti TXA, obzvlášť zvýšeného výskytu neurologických komplikácii, vrátane pooperačných mŕtvic a konvulzívnych záchvatov [50]. Bell et al. pozorovali zvýšený nárast mozgových mŕtvic u pacientov podstupujúcich operáciu na otvorenom srdci dostávajúcich TXA, porovnaním pacientov, ktorí TXA nedostali [51]. Možným mechanizmom, ako môže TXA spôsobovať dané neurologické nežiaduce účinky, je jej chemická podobnosť s kyselinou gama-aminomaslovou (GABA) (obr. 1) a inhibíciou GABA receptorov neurónov [51].

V súčasnej dobe nie sú jasné oficiálne odporúčania v používaní TXA u kardiochirurgických výkonov, no napriek tomu je jej použitie vedecky odôvodnené a TXA je súčasťou liečebných protokolov mnohých kardiochirurgických centier všade vo svete.

Kyselina ε-aminokaprónová (EACA)

Kyselina ε-aminokaprónová sa zdá byť minimálne rovnako účinná ako nízkodávková schéma aprotinínu [52]. Samotná kyselina ε-aminokaprónová nie je v Európe príliš rozšírená, používa sa hlavne v USA [53]. V súčasnej dobe nie je v Českej republike ani na Slovensku registrovaná. Môže indukovať mŕtvice, delíria [54] a dokonca myonekrózy [55].

Štúdia zaoberajúca sa porovnávaním dvoch skupín v rámci perioperačného obdobia zistila, že pooperačný výskyt mŕtvice je vyšší u pacientov s TXA, zatiaľ čo pacienti s EACA mali vyššiu incidenciu pooperačného renálneho zlyhania [56]. Táto štúdia ale nebola randomizovaná. Skupina pacientov s TXA mala niekoľko signifikantných odlišností od skupiny pacientov s EACA. Napríklad, viac ako dvojnásobný počet diabetikov, nižšiu hladinu perioperačného hemoglobínu a dlhý čas mimotelového obehu.

Posledná veľká metaanalýza týkajúca sa používania aprotinínu a lyzínových analógov, zahrňujúca 250 randomizovaných štúdii, bola uverejnená v roku 2011 v Cochranovej databáze. Bolo v nej zahrnutých 25 000 pacientov. Porovnával sa účinok jednotlivých antifibrinolytík oproti placebu a antifibrinolytík navzájom. Henry et al. zistili, že aprotinín je v redukcii pooperačného krvácania účinnejší ako kyselina tranexámová a ako aj kyselina ε-aminokaprónová. Porovnaním účinkov zistili u kyseliny tranexámovej nižšiu incidenciu mortality. Porovnaním rizík jednotlivých antifibrinolytík a placeba nebol zistený rozdiel v riziku úmrtia, infarktu myokardu, mozgovej mŕtvice, hlbokej žilnej trombózy, pľúcnej embólie či renálneho zlyhania [57].

Kyselina para-aminometylbenzoová (PAMBA)

V kardiochirurgii sa štandardne nepoužíva. Nie je dostatok klinických štúdii, ktoré by podporovali jej klinický benefit v tejto indikácii.

Záver

Myslíme si, že v súčasnosti je stále veľmi málo dôkazov ohľadom odporúčania jedného lieku pred druhým. Rozhodnutie v použití musí byť individualizované na konkrétneho pacienta. Vyhnutie sa používaniu CPB ako jedného z hlavných spúšťačov SIRS (Systemic inflammatory response syndrome, syndróm systémovej zápalovej odpovede organizmu) separátne odsávanie z operačného poľa, či šetrná chirurgická manipulácia [58], to všetko môže zlepšiť klinický výsledok kardiochirurgických výkonov.

Kyselina tranexámová je používaná v mnohých centrách ako dôležitá súčasť prevencie krvácania. Neexistuje však jednotnosť v protokole podávania a v jej dávkovaní. Odporúčaná dávka 10 mg/kg ako bolus na jednotku telesnej hmotnosti je častokrát v praxi nadhodnotená. V niektorých štúdiách týkajúcich sa nízkorizikovej populácie sa aprotinín javí v redukcii celkových krvných strát takmer dvakrát účinnejší [59]. Priame porovnávanie kyseliny tranexámovej a aprotinínu, hlavne čo sa týka nežiaducich účinkov a úmrtia, vyznieva v prospech kyseliny tranexámovej [60].

V súčasnosti sa používanie kyseliny tranexámovej v kardiochirurgii javí ako metóda voľby predovšetkým v Európe, kde je najviac rozšírená. Kyselinou tranexámovou sa zaoberá aj súčasná celosvetová štúdia CRASH-2. V tejto štúdii kyselina tranexámová bezpečne znížila riziko úmrtia u krvácajúcich pacientov po úraze [61]. Úvodný bolus je najvhodnejšie podať ešte pred sternotómiou a následné kontinuálne podávanie ako udržiavaciu dávku do konca operácie.

Hodnotenie budúcich medikamentov v prevencii krvných strát v srdcovej chirurgii by mala zahrňovať i otázky nežiaducich účinkov, mortality a ďalších klinických ukazovateľov bezpečnosti.

Tento projekt je podporovaný Kardiovaskulárnym výskumným zámerom Univerzity Karlovej v Prahe č. MSM 0021620817.

Došlo dne 11. 9. 2011.

Přijato do tisku dne 23. 9. 2011.

Adresa pre korešpondenciu:

MUDr. Ján Špegár

Kardiochirurgická klinika, Kardiocentrum

FNKV 3. LF UK

Ruská 87

100 00 Praha 10

e-mail: janspegar@hotmail.com