Klasifikace a diagnostika renálního poškození – stále nedokonalá?

Navzdory podrobným znalostem příčin a patofyziologie renálního poškození zůstává stále řada nejasností v oblasti prevence, léčby a především časné diagnostiky tohoto onemocnění. Řada studií přinesla důkazy o zásadním vlivu i malého zvýšení sérového kreatininu na průběh onemocnění a prognózu různých populací pacientů, tím zdůraznila nutnost hledání nových preventivních a terapeutických opatření, která by negativnímu dopadu renální dysfunkce na organismus zabránila. Předpokladem jejich použití je včasná diagnostika akutního renálního poškození, výzkumné aktivity se proto nyní zaměřují na detekci časných markerů v plazmě a moči, které by detekovaly poškození během hodin. Do ověření jejich spolehlivosti zůstává zlatým standardem v diagnostice sledování diurézy, hodnot sérového kreatininu, eventuálně výpočet glomerulární filtrace, v odlišení prerenálního poškození a akutní tubulární nekrózy nabývá na významu vyšetření močového sedimentu. Nové klasifikace RIFLE a AKIN upřesnily definici akutního renálního poškození, sjednotily klasifikaci, a umožnily tak lepší srovnávání výsledků studií.

Klíčová slova:
akutní renální poškození (AKI) – sérový kreatinin – glomerulární filtrace (GF) – klasifikace RIFLE a AKIN – časné markery renální dysfunkce

Úvod

Hodnocení renálních funkcí není jen záležitostí nefrologů, setkávají se s ním lékaři řady dalších medicínských oborů. Problém udržení homeostázy organismu a změna farmakokinetiky léčiv nabývá na významu především při akutním poklesu renálních funkcí, které je doménou intenzivní péče. Navzdory podrobným znalostem příčin a patofyziologie renálního poškození zůstává stále řada nezodpovězených otázek v oblasti prevence, léčby a především včasné diagnostiky tohoto onemocnění. Není náhoda, že doporučené postupy v intenzivní medicíně zahrnují téměř všechny orgánové dysfunkce s výjimkou ledvin.

Literatura zabývající se akutním renálním poškozením (acute kidney injury, AKI) obsahuje především informace o eliminačních technikách, které v posledních desetiletích zaznamenaly prudký vývoj. Možnost relativně dokonalé náhrady renálních funkcí může vyvolávat dojem, že tato orgánová dysfunkce je snadno zvládnutelnou komplikací.

Rozsáhlá multicentrická studie u 17 126 kriticky nemocných dokumentovala 4krát vyšší riziko úmrtí u pacientů, jejichž základní onemocnění je komplikováno rozvojem AKI vyžadujícím užití eliminačních technik, ve srovnání s pacienty se stejnou závažností onemocnění, ale bez AKI [1]. Rozvoj AKI není tedy jen marker závažnosti onemocnění, ale řadou mechanismů zásadně ovlivňuje průběh onemocnění a prognózu. Mezi tyto mechanismy patří metabolické faktory, ztráta antioxidační kapacity organismu, zhoršení imunokompetence a indukce prozánětlivé odpovědi vedoucí k poškození vzdálených orgánů [2]. Několik experimentálních i klinických studií provedených u různých populací pacientů přineslo důkazy o tom, že nejen rozvoj AKI, ale i malý vzestup sérového kreatininu má zásadní vliv na průběh onemocnění a tedy i prognózu nemocných. Studie provedené v kardiochirurgii, všeobecné chirurgii, u nemocných s infarktem myokardu nebo kontrastem-indukovanou nefropatií prokázaly souvislost mezi zvýšením kreatininu a mortalitou. [3, 4, 5, 6].

Přestože se použití eliminačních technik stalo nedílnou součástí postupů orgánové podpory, nepřineslo očekávané snížení mortality nemocných s AKI. Nyní se pozornost zaměřuje na aplikaci farmakologických postupů v oblasti prevence a léčby, jednou z hlavních překážek výzkumu v této oblasti je však nedokonalá a opožděná diagnostika renálního poškození.

Další překážkou ve srovnání výsledků studií, ale i sledování výskytu AKI, mortality a morbidity těchto pacientů, byla nejednotná klasifikace renálních funkcí.

Definice a klasifikace akutního a chronického poškození ledvin

Skupina ADQI (Acute Dialysis Quality Initiative group) vyvinula snahu o dosažení standardizace definice a klasifikace v oblasti akutní renální dysfunkce, v roce 2002 navrhla nový systém, který má v názvu akronym RIFLE (R – risk, I – injury, F – failure, L – loss a E – end stage) [7].

Na základě klinických a laboratorních kritérií (změn sérového kreatininu nebo diurézy) rozlišuje tři kategorie závažnosti (Risk, Injury a Failure) a dvě kategorie klinického výsledku (Loss a End-stage kidney disease). Tato kritéria byla později modifikována expertní skupinou s názvem Acute Kidney Injury Network (AKIN) složenou z představitelů mezinárodních nefrologických a intenzivistických společností. AKIN klasifikace (tab. 1.) upravuje systém RIFLE v souladu s klasifikací chronického poškození ledvin (chronic kidney disease, CKD) [8]. RIFLE i AKIN využívají velikost změny sérového kreatininu (Skr) oproti výchozím hodnotám, a tím umožňují zařazení pacientů s již existujícím chronickým onemocněním ledvin. Kromě toho mají i prognostický význam, s pokročilejším klasifikačním stadiem narůstá i mortalita a zhoršuje se klinický výsledek.

Klasifikace AKIN umožnila definovat akutní renální poškození jako náhlý pokles renálních funkcí (během 48 hod) spojený se vzestupem sérového kreatininu o více než 26 μmol/l nebo 1,5násobným vzestupem oproti výchozí hodnotě či snížením diurézy pod 0,5 ml/kg/hod. po dobu více než 6 hodin.

Jakékoliv strukturální nebo funkční poškození ledvin nebo pokles glomerulární filtrace (GF) pod 1 ml/s/1,73 m² trvající déle než 3 měsíce jsou hodnoceny jako chronické poškození ledvin (chronic kidney disease, CKD) [9]. Tato diagnóza představuje celosvětový problém s narůstající incidencí a prevalencí. Mezi hlavní komplikace patří renální selhání a onemocnění kardiovaskulárního aparátu, jejichž rozvoj lze oddálit rozpoznáním časných stadií onemocnění a adekvátní léčbou. Nejednotná definice a klasifikace CKD spolu s chyběním jednoduchých laboratorních testů bránila včasné diagnóze a zahájení adekvátní léčby, proto skupina K/DOQI (Kidney Disease Outcomes Quality Initiative) spadající pod NKF (National Kidney Foundation) v roce 2002 publikovala 15 klinických doporučení pro CKD. Jejich cílem bylo definovat a klasifikovat CKD bez ohledu na vyvolávající příčinu (tab. 2), stratifikovat riziko komplikací a sumarizovat hlavní doporučení pro včasnou detekci a léčbu.

Diagnostika renálního poškození

V současné klinické praxi jsou možnosti diagnostiky AKI omezené. Sledování diurézy a dynamiky sérového kreatininu zůstává i přes řadu nevýhod zlatým standardem.

Hodnota sérového kreatininu samotná je nepřesně prediktivní, je ovlivněna věkem, pohlavím, svalovým metabolismem, stavem hydratace, příjmem bílkovin a odráží stav renálních funkcí až po dosažení ustáleného stavu, tedy s 2–3denním zpožděním [10].

Stanovení kreatininu se provádí nejčastěji tzv. Jaffého reakcí, při níž vzniká komplex kyseliny pikrové nejen s kreatininem, ale také s jinými Jaffé pozitivními chromogeny (glukózou, kyselinou močovou, léky zvyšujícími sérový kreatinin a dalšími látkami), např. u nemocných s dekompenzací diabetu nebo během léčby cefalosporiny může nepřesnost ve stanovení sérového kreatininu vést až k mylné diagnóze.

Enzymové stanovení kreatininu eliminuje většinu těchto interferencí, což nabývá na významu právě u nemocných v intenzivní péči. Širšímu použití těchto metod brání jejich vysoká cena.

Významné je užití hodnot Skr pro stanovení glomerulární filtrace. Závislost mezi GF a Skr je hyperbolická, nikoliv lineární, proto úvodní pokles GF je spojen pouze s malým vzestupem Skr a i významný pokles GF tak může uniknout rozpoznání. Naopak vzestup Skr nad horní hranici normy u jedinců s normální GF je málo častý.

Vyšetření GF je základní funkční vyšetření ledvin charakterizující schopnost udržet stálé složení vnitřního prostředí, snížení GF slouží jako klasifikační marker stupně závažnosti poškození ledvin. V akutních stavech postačí znalost trendu GF, není nutná přesná hodnota. Použití metod se sběrem moči (clearance endogenního kreatininu a inulinu) se v intenzivní péči příliš nevyužívá, nevýhodou je především nutnost přesného sběru moči. Endogenní kreatinin navíc není vylučován jen glomerulární filtrací, ale i tubulární sekrecí, jejíž podíl na vylučování kreatininu je za fyziologických okolností 10–20%, zatímco při poklesu glomerulární filtrace se relativně zvyšuje, kreatininová clearance pak může přesahovat GF až o 100 %.

V současnosti se častěji používá odhad hodnoty GF pomocí výpočtových metod bez sběru moči. Rovnice podle Cockcroft-Gaulta je již považována za obsolentní, celosvětově je doporučována rovnice, která vznikla na podkladě velké multicentrické studie o vztahu příjmu bílkovin a progrese chronického renálního onemocnění [11]. Tato MDRD rovnice (Modification of Diet in Renal Disease) původně pracovala s několika proměnnými (věk, pohlaví, rasová příslušnost a sérové hladiny kreatininu, urey a albuminu) (tab. 3), nyní je používána její zjednodušená čtyřparametrická podoba, která eliminuje hodnotu urey a albuminu (tab. 4). Tento vzorec pro výpočet GF je doporučován i Českou nefrologickou společností a Českou společností klinické biochemie ČLS JEP s omezením pro děti a těhotné [12].

K metodám umožňujícím hodnocení GF bez sběru moči patří také vyšetření cystatinu C v séru a radionuklidové metody. Hladina cystatinu C v séru stoupá při malém poklesu GF dříve než kreatinin, není ovlivněna věkem, pohlavím, složením stravy a množstvím svalové hmoty. K výpočtu GF jej nelze použít pouze při podávání kortikoidů, onemocnění štítné žlázy, systémovém zánětu a při diagnóze kolorektálního karcinomu. Radionuklidové metody nejsou vhodné pro sledování vývoje renálních funkcí nemocných v intenzivní péči.

K vyšetření tubulárních funkcí, rozlišení akutní tubulární nekrózy (ATN) a prerenální azotémie, je možné využít biochemické vyšetření moči, nicméně s limitovanou výpovědní hodnotou. Nejcitlivější metodou je frakční exkrece natria (FE Na), která ovšem selhává při podání diuretik, řada prací dokumentuje v těchto případech vyšší přesnost frakční exkrece urey a kyseliny močové [13, 14, 15].

V diferenciální diagnostice AKI lze využít i mikroskopické vyšetření močového sedimentu. Studie provedené v posledních letech vykazují vysokou senzitivitu a specificitu tohoto vyšetření v odlišení ATN od prerenálního AKI. Na základě charakteristického nálezu v močovém sedimentu (přítomnost tubulárních epiteliálních buněk a granulovaných válců) byl vytvořen i skórovací systém pro ATN [16], který bude třeba ověřit ještě v dalších studiích.

Uvedené metody detekují renální poškození s odstupem desítek hodin až dnů od působení inzultu, do centra pozornosti se proto dostávají biomarkery umožňující včasnou diagnózu a zahájení terapie. V posledních letech bylo objeveno několik slibných markerů detekovatelných v plazmě nebo moči, nicméně stále neexistuje jistota, zda budou mít dostatečnou přesnost pro časnou detekci AKI různé etiologie, např. nefrotoxické poškození, AKI v sepsi, AKI po transplantaci ledvin. Mezi nejvíce nadějné patří neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL), N-acetyl-β-D-glukosaminidáza (NAG), kidney injury molekule-1 (KIM 1), interleukin 18 (IL-18) a cystatin C [10, 17, 18].

Dosud publikované studie s těmito markery mají řadu omezení, především jsou monocentrické, zahrnují relativně malý počet pacientů a eliminují nemocné s chronickým renálním selháním. Studie jsou nejčastěji prováděny u nemocných po kardiochirurgickém výkonu s mimotělním oběhem jako modelem ischemicko-reperfuzní zátěže a nemocných po zátěži kontrastní látkou při angiografickém vyšetření jako modelem nefrotoxického poškození.

Závěr

Sledování hodnot sérového kreatininu nebo výpočet GF jsou vhodné pro déletrvající poruchy renálních funkcí, v akutních stavech však poskytují informace pozdní, navíc jsou ovlivněny řadou non-renálních faktorů. Nadějí jsou v tomto směru tzv. časné markery renálního poškození (NGAL, NAG, KIM 1, IL-18 a cystatin C), pomocí kterých bychom detekovali poruchy renálních funkcí během hodin. K ověření jejich spolehlivosti a přesnosti nebyly zatím provedeny dostatečně rozsáhlé, multicentrické studie.

Práce vznikla za podpory Výzkumného záměru MZO 00179906 a Výzkumného záměru Univerzity Karlovy v Praze MSM 0021620819: Náhrada a podpora funkce některých životně důležitých orgánů.

Došlo dne 15. 3. 2010.
Přijato dne 8. 11. 2010.

Adresa pro korespondenci:
MUDr. Monika Gerlichová
Rybova 1896/19
50009 Hradec Králové
e-mail: monika.gerlichova@centrum.cz