Glifloziny – nové léky pro pacienty se srdečním selháním?
SGLT2 inhibitors – a new pillar for the treatment of heart failure
DAPA-HF and EMPEROR-REDUCED clinical trials have shown significant benefits of dapagliflozin and empagliflozin in the treatment of heart failure with reduced ejection fraction regardless of the presence or absence of diabetes mellitus. Their results support the implementation of SGLT2 inhibitors into clinical practice in patients with heart failure, due to their efficacy, safety, and minimal side effects. Their mechanism of action does not depend on the state of neurohumoral activation and SGLT2 inhibitors have a simple dosing regimen, without the need for dose titration. In addition to cardioprotective properties, SGLT2 inhibitors also have a very significant nephroprotective effect. Empagliflozin and dapagliflozin have recently been approved by regulatory authorities for the treatment of adults with symptomatic chronic heart failure with reduced ejection fraction and are becoming one of the basic pillars of treatment for these patients.
Keywords:
dapagliflozin – empagliflozin – heart failure - gliflozins – STLT2 inhibitors
Autoři:
Dominika Tavačová; Jan Václavík
Působiště autorů:
Interní a kardiologická klinika, Fakultní nemocnice Ostrava a Lékařská fakulta Ostravské univerzity, Ostrava
Vyšlo v časopise:
Vnitř Lék 2021; 67(8): 475-478
Kategorie:
Přehledové články
Souhrn
Klinické studie DAPA‑HF a EMPEROR‑REDUCED prokázaly významné přínosy dapagliflozinu a empagliflozinu v léčbě srdečního selhání se sníženou ejekční frakcí bez ohledu na přítomnost nebo nepřítomnost diabetu mellitu. Jejich výsledky jednoznačně podporují zavedení SGLT2 inhibitorů do klinické praxe u nemocných se srdečním selháním, díky své účinnosti, bezpečnosti a minimu nežádoucích účinků. Jejich mechanismus účinku není závislý na stavu neurohumorální aktivace a mají jednoduchý dávkovací režim, bez nutnosti titrace dávky. Kromě kardioprotektivních vlastností mají glifloziny také velmi významný nefroprotektivní efekt. Empagliflozin a dapagliflozin byly recentně schváleny regulačními úřady k léčbě dospělých se symptomatickým chronickým srdečním selháním se sníženou ejekční frakcí a stávají se jedním ze základních pilířů léčby těchto pacientů.
Klíčová slova:
srdeční selhání – dapagliflozin – glifloziny – empagliflozín – SGLT2 inhibitory
Úvod
Chronické srdeční selhání (CHSS) se v evropských zemích vyskytuje u 1–2 % populace s výrazným nárůstem ve vyšších věkových skupinách (1). Přístup k nemocnému se srdečním selháním se během posledních desetiletí výrazně změnil. Současná terapie je zaměřena nejen na ovlivnění symptomů, ale především na ovlivnění výskytu a progrese srdečního selhání a na snížení výskytu hospitalizací a úmrtnosti na srdeční selhání. Většina léčebných postupů je dnes podložena výsledky velkých randomizovaných studií, které dokládají, že daný léčebný postup je pro nemocného prospěšný, a to buď prodloužením života a/ nebo zlepšením jeho kvality. Veškerá na důkazech založená léčba CHSS se týká výhradně nemocných se sníženou ejekční frakcí levé komory (EF LK) – srdečním selhání s redukovanou ejekční frakcí (HFrEF). Do léčby HFrEF vstupuje na základě výsledků těchto studií nová skupina léčiv – inhibitory SGLT2 (tzv. glifloziny), které byly dosud používány jen jako perorální antidiabetika.
Inhibitory SGLT 2 (glifloziny)
Protein SGLT 2 (sodíkovo‑glukózový kotransportér) se nachází hlavně v proximálních tubulech ledvin, podstatně méně pak v jiných orgánech. Inhibitory SGLT2 (empagliflozin, canagliflozin, dapagliflozin, sotagliflozin a ertugliflozin) navozují glykosurii a tím vedou ke snížení glykemie, což se stalo podkladem pro léčbu diabetes mellitus II. typu. Při zablokovaní SGLT 2 dochází k ztrátám přibližně 80 g glukózy za den, což představuje poměrně velkou denní kalorickou ztrátu – asi 240 kcal. Současně působí osmotickou diurézu a tím snižují plazmatický objem.
První velkou studií, která zahrnovala nemocné s diabetes mellitus 2. typu, byla studie EMPA‑REG OUTCOME. Tato studie ukázala, že inhibitory SGLT 2 nejenom zlepšují metabolismus glukózy, ale překvapivě významně zlepšují i kardiovaskulární prognózu diabetiků (snižují kardiovaskulární morbiditu a mortalitu a také hospitalizace a úmrtnost na srdeční selhání). Současně se zjistilo, že inhibitory SGLT2 vedou i k redukci hmotnosti o 2–3 kg a snížení systolického krevního tlaku o 3–5 mmHg. Pozitivní přínosy u diabetiků potvrdily také studie CANVAS a DECLARE.
Jak mohou glifloziny ovlivnit srdeční selhání?
Mechanismy ještě nejsou všechny známy a pravděpodobně se jich spolupodílí více. Významný efekt je dán působením gliflozinů na funkci nefronu. Při diabetu dochází k hyperfiltraci v nefronu, což přetěžuje a poškozuje glomerulus a může dojít k ireverzibilním změnám – až k nefroskleróze. V důsledku inhibice SGLT 2 gliflozinem zůstává v ultrafiltrátu nejen více glukózy, ale i více natria, které v této zvýšené koncentraci doputuje až k macula densa. Tím dojde k vazokonstrikci přívodní arterie (vas afferens), objem krve přiváděné do nefronu klesá a nastává normalizace glomerulární filtrace. Po nasazení gliflozinů dochází k přechodnému zhoršení renálních funkcí, to je ale záhy následováno jejich stabilizací.
V roce 2017 byly zahájeny 2 klinické studie s dvěma různými inhibitory SGLT2. Byla to studie DAPA- HF a EMPEROR – REDUCED, u kterých bylo klíčové to, že zahrnovaly nemocné s HFrEF bez ohledu na to, zda současně mají diabetes mellitus, nebo nemají.
Studie DAPA‑ HF
Studie DAPA‑HF je první klinická studie svého druhu, která hodnotila účinky inhibitoru SGLT2 (dapagliflozinu) u pacientů se srdečním selháním (SS), nezávisle na přítomnosti diabetu. Studie randomizovala 4744 nemocných se sníženou ejekční frakcí (HFrEF < 40 %) k užívání dapagliflozinu 10 mg nebo placeba (randomizace 1 : 1), přidanému ke standardní léčbě srdečního selhání (k léčbě inhibitory ACEi, AII antagonisty nebo sacubitril/ valsartanem, k beta‑blokátorům a blokátorům mineralokortikoidních receptorů). Uspořádaní a hlavní zařazovací kriteria studie zobrazuje obrázek 2. Průměrná doba sledování dosahovala 18,2 měsíce.
Primárním cílovým ukazatelem bylo úmrtí z kardiovaskulárních příčin nebo hospitalizace pro srdeční selhání. Dapagliflozin snížil tento primární cílový ukazatel o 26 %.
Studie prokázala, že přidání dapagliflozinu nemocným s HFrEF navíc k standartní terapii SS snížilo výskyt hospitalizací pro SS o 30 % a mortalitu o 18 %. Toto odpovídá zabránění 3–5 hospitalizacím a 1–2 úmrtím/100 nemocných léčených po dobu 1 roku.
Zajímavé bylo, že dapagliflozin prokázal konzistentní účinnost nezávisle na přítomnosti diabetes mellitus. U pacientů bez přítomnosti diabetu byl primární endpoint (složený primární cíl) snížen o 27 % a u pacientů s diabeteu byl snížen o 25 %.
Nemocní užívající dapagliflozin měli proti placebu nižší výskyt nežádoucích účinků. Bezpečnostní profil dapagliflozinu byl vynikající.
Studie EMPEROR‑ REDUCED
Jednalo se o obdobnou studii fáze III, která sledovala účinek jiného gliflozinu – empagliflozinu. Randomizovala 3 730 nemocných se srdečním selhaní HFrEF s EF LK pod 40 %, v poměru 1 : 1 a bez ohledu na přítomnost diabetes mellitus. K standardní terapii SS byl polovině pacientů přidán empagliflozin v dávce 10 mg denně a druhé polovině placebo. Průměrná doba sledování byla 16 měsíců. Efekt empagliflozinu na primární kombinovaný cíl (kardiovaskulární mortalita a výskyt hospitalizací pro zhoršené srdeční selhání) byl stejný u nemocných s i bez diabetes mellitus a nemocných léčených či neléčených sacubitril/valsartanem. Empagliflozin vedl k významnému snížení výskytu primárního ukazatele, až o 25 % proti placebu. Sekundárním cílem bylo ovlivnění renálních funkcí, snížení glomerularní filtrace bylo u empagliflozinu menší proti placebu.
Nemocní v této studii měli o něco těžší srdeční selhání, měli nižší EF LK a vyšší plazmatické koncentrace NT‑proBNP a byli častěji léčeni sacubitril/valsartanem – což znamená, že primární cíl byl o 40 % vyšší ve studii s empagliflozinem (proti studii DAPA‑HF s dapagliflozinem). To poukazuje na to, že nemocní s nižší EF LK budou mít větší prospěch z léčby inhibitory SGLT2. Snížení celkové mortality ve studii s empagliflozinem bylo 8 %, ve studii s dapagliflozinem 18 %.
Do obou klinických studii (DAPA‑HF a EMPEROR‑REDUCED) byly zařazeny podobné a komplementární populace, obě přinesly shodné výsledky. Byl snížen výskyt kombinovaného primárního ukazatele, shodně o 25 %, a to především snížený výskyt hospitalizací pro zhoršené srdeční selhání. Byla prokázána bezpečnost gliflozinů, nezávisle na přítomnosti diabetu. Byl pozorován účinek na zpomalení zhoršovaní renálních funkcí, a to o 29 % ve studii DAPA‑HF a o 50 % ve studii EMPEROR‑REDUCED. Nebyl pozorován pokles krevního tlaku, tepové frekvence, ani hyperkalemie, tedy nežádoucí účinky, které často doprovázejí v současnosti doporučovanou farmakoterapii SS.
Můžeme shrnout, že u pacientů s HFrEF přidání inhibitorů sodíko‑glukózového kotransportéru 2 (SGLT2) dapagliflozinu nebo empagliflozinu k léčbě ACE‑I/ ARNI, beta‑blokátory a antagonisty mineralokortikoidních receptorů (MRA) snížilo riziko kardiovaskulárního úmrtí a hospitalizace pro srdeční selhání. Pokud nejsou tyto léky kontraindikovány nebo pacientem netolerovatelné, doporučuje se dapagliflozin nebo empagliflozin pro všechny pacienty s HFrEF, kteří už byli léčeni ACE‑I/ ARNI, betablokátory, MRA, bez ohledu na to, zdali mají či nemají diabetes mellitus.
V září 2021 byla představena nová doporučení Evropské kardiologické společnosti pro léčbu srdečního selhání. Zásadním způsobem se změnil algoritmus farmakologické léčby srdečního selhání, která je nyní založena na 4 rovnocenných základních pilířích – podávání ACE‑I/ ARNI, betablokátoru, MRA a inhibitoru SGLT2 (empagliflozinu nebo dapagliflozinu). Postavení inhibitorů SGLT2 v rámci nového algoritmu ESC základní léčby srdečního selhání se sníženou ejekční frakcí je v nejsilnější třídě doporučení I a ilustruje jej obrázek 8.
Závěr
Výsledky zmíněných klinických studií jednoznačně podporují zavedení SGLT2 inhibitorů do klinické praxe u nemocných se srdečním selháním a sníženou ejekční frakcí, díky jejich účinnosti, bezpečnosti a minimu nežádoucích účinků. Jak empagliflozin, tak dapagliflozin již byly regulačními úřady schváleny i k léčbě dospělých se symptomatickým chronickým srdečním selháním se sníženou ejekční frakcí.
Jejich mechanismus účinku není závislý na stavu neurohumorální aktivace. Mezi další neocenitelné vlastnosti patří jednoduchost dávkovacího režimu, bez nutnosti titrace dávky. Kromě kardioprotektivních vlastností mají glifloziny také velmi významné renoprotektivní účinky. Glifloziny tak představují ideální látky pro léčbu srdečního selhání s redukovanou EF LK a v nově publikovaných doporučeních ESC z roku 2021 pro léčbu srdečního selhání se dostávají do popředí jako jeden ze základních pilířů jeho léčby.
KORESPONDENČNÍ ADRESA AUTORA:
MUDr. Dominika Tavačová
Interní a kardiologická klinika, Fakultní nemocnice Ostrava 17. listopadu 1790/5, 708 00 Ostrava-Poruba
Cit. zkr: Vnitř Lék 2021; 67(8): 475–478
Článek přijat redakcí: 25. 8. 2021
Článek přijat po recenzích: 22. 10. 2021
Zdroje
1. Táborský M, Kautzner J, Linhart A et al. Chronické srdeční selhání. V Kardiologie. Mladá fronta, 2017; 738–749. ISBN 978-80-204-4434-9.
2. Špinar J, Špinarová L, Vítovec J. Dapagliflozin a srdeční selhání. Cor Vasa 2020; 62: 618-623.
3. Špinar J, Špinarová L, Vítovec J. Intervenční a akutní kardiologie 2020; 19(4): 238–241.
4. Špinar J, Špinarová L, Vítovec J, Kardiol. Rev. Int Med 2017;19 (3): 195–200.
5. McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE et al. DAPA‑HF Trial Committees and Investigators. Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med. 2019 Nov 21; 381(21): 1995–2008.
6. Packer M, Anker SD, Butler J et al. EMPEROR‑Reduced Trial Investigators. Cardiovascular and Renal Outcomes with Empagliflozin in Heart Failure. N Engl J Med. 2020 Oct 8; 383(15): 1413–1424.
7. McDonagh TA, Metra M, Adamo M, et al. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J. 2021 Sep 21;42(36):3599–3726. doi: 10.1093/eurheartj/ehab368. Erratum in: Eur Heart J. 2021 Oct 14: PMID: 34447992.
Štítky
Diabetologie Endokrinologie Interní lékařstvíČlánek vyšel v časopise
Vnitřní lékařství
2021 Číslo 8
- Není statin jako statin aneb praktický přehled rozdílů jednotlivých molekul
- Cinitaprid – nové bezpečné prokinetikum s odlišným mechanismem účinku
- Cinitaprid v léčbě funkční dyspepsie – přehled a metaanalýza aktuálních dat
- Pregabalin je účinné léčivo s příznivým bezpečnostním profilem pro pacienty s neuropatickou bolestí
- Moje zkušenosti s Magnosolvem podávaným pacientům jako profylaxe migrény a u pacientů s diagnostikovanou spazmofilní tetanií i při normomagnezémii - MUDr. Dana Pecharová, neurolog
Nejčtenější v tomto čísle
- Glifloziny – nové léky pro pacienty se srdečním selháním?
- Renoparenchymatózní hypertenze – aktuality v diagnostice a léčbě
- Optimální hladina kalia u pacientů se srdečním selháním
- Problematika antibiotické léčby u pacientů s covidem-19