Antihyperglykemická léčba a cévní onemocnění

Souhrn

Hyperglykemie je spojována se vznikem cévních komplikací diabetu –  diabetické mikro‑ i makroangiopatie. Je proto logické předpokládat, že snížení glykemií povede k snížení komplikací diabetu. V posledních letech byla však v klinických studiích u diabetu 2. typu popsána řada jevů, které toto obecné tvrzení komplikují: možný zvýšený výskyt koronárních příhod po rosiglitazonu, zastavení ně­kte­rých studií s výrazným snížením HbA_1c při delším trvání diabetu, fenomén metabolické paměti, kdy časná léčba diabetu má efekt ještě po více než 10 letech a z toho vyplývající diferencovaný přístup k diabetikům 2. typu při různě dlouhém trvání nemoci. V otázce antihyperglykemické léčby a jejích kardiovaskulárních efektů lze uzavřít: 1. Časná kompenzace diabetu u nově zjištěných diabetiků má efekt přetrvávající i po 15 a více letech. 2. Při delším trvání diabetu je cílová hodnota kompenzace diabetu pravděpodobně vyšší než současných 5,3 % HbA_1c podle IFCC. 3. Žádné konkrétní antidiabetikum nelze spojovat se zhoršenou kardiovaskulární prognózou, i u rosiglitazionu bylo dnes přesvědčivě ve studii RECORD popsáno, že negativní cévní efekty nejsou při této léčbě přítomny. 4. Dnes je navíc velmi pravděpodobné, že ně­kte­rá nová antidiabetika např. ze skupiny inkretinových analog pozitivní cévní efekty mít budou. 5. U diabetiků 1. typu nelze význam korekce hyperglykemie v prevenci kardiovaskulárních onemocnění zpochybnit vůbec.

Klíčová slova:
diabetes mellitus –  antidiabetika –  kardiovaskulární komplikace diabetu –  metformin –  glitazony –  inkretinová analoga –  metabolická paměť

Úvod –  proč léčíme cukrovku antidiabetiky?

Historicky byla antidiabetická terapie určena především k zábraně vzniku závažné hyperglykemie, a tedy komatu. Až mnohem později byla korekce spojována především se zábranou vzniku specifických diabetických komplikací. To platí i dnes, ač v prevenci diabetické nefro-  a retinopatie se kromě antidiabetik uplatňují významně i antihypertenziva a hypolipidemika, např. fibráty [1].

I diabetická makroangiopatie souvisí s hyperglykemií –  jak ukázala např. studie UKPDS [2] –  a chronickou dekompenzací. I makroangiopatie je ovlivnitelná i důslednou léčbou dyslipidemie, hypertenze a metabolického syndromu [3]. Logický předpoklad, že korekce hyperglykemie povede vždy k poklesu výskytu diabetické makroangiopatie, byl v poslední době zpochybněn, resp. podrobně analyzován.

Studie UKPDS a její extenze

Studie UKPDS je jednou z nejvýznamnějších studií nejen diabetologie, ale celé klinické medicíny vůbec [2]. V této studii bylo od roku 1977 až do roku 1997 sledováno přes 5 tisíc pacientů s nově zjištěným diabetem 2. typu. Medián sledování byl 10 let (rozpětí 6– 20 let).

Po ukončení studie byly všichni pacienti léčeni již otevřeně a nezávisle na původním designu studie s využitím všech moderních antidiabetik. Následovalo tak ještě desetileté monitorování kompenzace a stavu pacientů v letech 1997– 2007. Medián sledování tak činil celkem 17 let (rozpětí 16– 30 let). Výskyt diabetické mikro  i makroangiopatie byl v první části studie nižší v intenzivně léčené skupině jak při zlepšené kompenzaci glykemií, tak při zlepšené kompenzaci krevního tlaku. V extendované části studie byla kompenzace diabetu (obr. 1) i krevního tlaku v obou větvích studie srovnatelná. Ještě po těchto 10 letech byl však výskyt diabetické mikro-  a makroangiopatie i celková mortalita (obr. 2) nižší v antidiabetiky intenzivně léčené skupině [4]. Jakoby si tedy organizmus diabetika pamatoval léčbu v časné fázi onemocnění –  fenomén metabolické paměti.

Efekt antihyperglykemické léčby na snížení mikrovaskulárních i makrovaskulárních komplikací je tedy nejen časný, ale i pozdní.

Glitazony a cévní onemocnění

Již v minulosti byly pozitivní cévní efekty popsány u metforminu (např. ve výše zmíněné studii UKPDS- 2), který je dnes antidiabetikem první volby. Od počátku využití glitazonů se zdálo podle studií na zvířatech pravděpodobné, že glitazony mají pozitivní cévní efekty [5]. Studie PROACTIVE s pioglitazonem [6] překvapivě zjistila jen nesignifikantní pokles kardiovaskulárních příhod o 10 % (p = 0,095). Signifikantně poklesly jen ně­kte­ré sekundární sledované parametry –  o 16 % celková mortalita, výskyt nefatálního infarktu myokardu a cévní mozkové příhody (p = 0,027). Po zjištěném alespoň částečně signifikantním pozitivním efektu pioglitazonu na kardiovaskulární onemocnění v této studii překvapila celá svět tzv. Nissenova metaanalýza studií s rosiglitazonem [7]. Byla provedena retrospektivní metaanalýza 40 malých a 2 velkých klinických studií DREAM a ADOPT ve srovnání s kontrolní skupinou léčenou léky jinými než rosiglitazon. V rosiglitazonové skupině bylo popsáno 86 případů infarktu myokardu ve srovnání se 72 případy u kontrolní skupiny, dále 39 úmrtí z kardiovaskulárních příčin ve srovnání s 22 u kontroly. Míra pravděpodobnosti infarktu po terapii rosiglitazonem byla stanovena 1,43 (1,03– 1,98, p = 0,03) a riziko kardiovaskulárního úmrtí nesignifikantně 1,64 (0,98– 2,74, p = 0,06). Míra pravděpodobnosti úmrtí ze všech příčin byla nesignifikantní 1,18 (0,89– 1,55, p = 0,24).

Bezprostředně po této publikaci byla provedena předběžná analýza probíhající studie RECORD [8]. Jednalo se o velkou, dlouhodobou, randomizovanou studii, jejímž cílem je zjistit bezpečnost léčby rosiglitazonem v kombinaci se sulfonylureou nebo metforminem. Předběžná zpráva zahrnula data 4 447 účastníků sledovaných průměrně 3,75 let, přičemž zjištěné riziko kardiovaskulárního úmrtí je 0,83 (0,5– 1,36, p = 0,46), riziko infarktu myokardu 1,17 (0,75– 1,82, p = 0,5) a riziko kardiálního selhání 2,24 (1,27– 3,97, p = 0,006). I letošní kompletní publikace výsledků studie RECORD po pěti letech [9] nezjistila rozdíly ve výskytu kardiovaskulárních úmrtí, infarktu myokardu a cévních mozkových příhod při léčbě rosiglitazonem. Riziko vzniku srdečního selhání bylo při léčbě rosiglitazonem asi 2krát vyšší.

Nové studie s antidiabetiky

V minulých letech byly publikovány výsledky [10] dalších studií (ACCORD, ADVANCE) a analyzována byla i data starší studie (VADT).

Ve studii ACCORD (Action to Control CardiOvascular Risk in Diabetes) byl sledován výskyt kardiovaskulárních příhod u diabetiků 2. typu ve vysokém riziku –  10leté trvání nemoci. Celková mortalita byla překvapivě 257 v intenzivní a 203 standardní (HR 1,22; CI 1,01, 1,46; p = 0,04), kardiovaskulární mortalita pak 135 v intenzivní a ve 94 standardní větvi (HR 1,35; CI 1,04, 1,76; p = 0,02). Pokles HbA_1c pod 6 % během v průměru 3,5 roku u diabetiků s trváním diabetu 2. typu nad 10 let zvýšil mortalitu a neredukoval počet kardiovaskulárních příhod. Intenzivně léčená větev studie byla proto zastavena. Nebyl zjištěn žádný vztah k podávané medikaci.

Studie ADVANCE sledovala 11 140 pa­-cientů s diabetem 2. typu po dobu 5 let. HbA_1c poklesl z 7,3 % na 6,5 % DCCT (po 3,5 roku). Prokázána byla zejména 21% redukce diabetické nefropatie, ale žádná redukce ani žádné zvýšení kardiovaskulárního rizika.

Studie VADT sledovala pacienty od prosince roku 2000. Intenzivní snížení HbA_1c pod 7 % podle DCCT nemělo signifikantní efekt na výskyt kardiovaskulárních příhod. Byl zde trend k celkové redukci KV příhod bez úmrtí.

V uvedených studiích byly na rozdíl od studie UKPDS zařazeni diabetici s delším trváním nemoci. U nově zjištěných diabetiků 2. typu jsou tak kardiovaskulární efekty antihyperglykemické léčby přesvědčivé, při delším trvání diabetu jsou buď sporné, nebo nepřítomné (obr. 3).

Sledování působení antidiabetik na cévní stěnu [11] ukazuje přímé efekty na šíři intimy karotid, ale sledování klinických výstupů typu kardiovaskulárních příhod či data mortalitní jsou pokládána za významnější.

Dále jsou u diabetiků analyzovány i efekty různých typů intervencí. Studie BARI 2 nezjistila [12] žádný významný rozdíl v počtu úmrtí a závažných kardiovaskulárních příhod mezi pacienty, kteří prodělali urgentní revaskularizaci, a těmi, kteří byli léčeni intenzivní symptomatickou terapií. Přežití se po 5 letech se významně nelišilo mezi skupinou, která podstoupila revaskularizaci (88,3 %), a skupinou, která byla léčena intenzivní symptomatickou terapií (87,8 %, p = 0,97), nebo skupinou léčenou inzulinovými senzitizéry (88,2 %) a inzulinovými sekretagogy (87,9 %, p = 0,89).

Metatanalýza studií s antidiabetiky

Nedávno byla publikována rozsáhlá metaanalýza sledující efekt snížení glykemií antidiabetiky na kardiovaskulární příhody a mortalitu [13].

Bylo zahrnuto pět studií s 27 802 pacienty. Intenzivní snížení glykemií vůči standardní léčbě snížilo riziko kardiovaskulárních příhod na 0,90 [95% CI, 0,83– 0,98], ale nesnížilo počet úmrtí z kardiovaskulární příčiny –  relativní riziko 0,97 [95% CI, 0,76– 1,24]; ani celkovou mortalitu –  relativní riziko 0,98 [95% CI, 0,84– 1,15].

Nová antidiabetika, inzulin a cévní efekty

Nová antidiabetika třídy inkretinových analog (exenenatid a liraglutid) mají v experimentu řadu pozitivních efektů na cévní stěnu, mimo jiné rovněž snižují krevní tlak [14]. Tyto efekty ukázala pro exenatid i citovaná studie ACCORD, kde mortalita při podání exenatidu byla významně snížena. V této studii měli pacienti léčení inzulinem naopak mortalitu vyšší. Nešlo však o opravdovou randomizaci a je možné předpokládat, že šlo o pacienty s delším trváním diabetu a primárně závažnějším stavem.

Léčba inzulinem prokázala snížení kardiovaskulárních komplikací u diabetiků 2. typu již ve studii UKPDS [2]. Rovněž u diabetu 1. typu je známo podle studie DCCT a dalších [14], že snížení glykemií snižuje výskyt mikro  a makrovaskulárních komplikací. Na rozdíl od diabetu 2. typu nebyl efekt snížení výskytu mikrovaskulárních a makrovaskulárních korekcí glykemie nikdy zpochybněn.

Závěr

Otázku antihyperglykemické léčby a jejích kardiovaskulárních efektů lze uzavřít:

1. Časná kompenzace diabetu u nově zjištěných diabetiků má efekt přetrvávající i po 15 a více letech.
2. Při delším trvání diabetu je cílová hodnota kompenzace diabetu pravděpodobně vyšší než současných 5,3 % HbA_1c podle IFCC.
3. Žádné konkrétní antidiabetikum nelze spojovat se zhoršenou kardiovaskulární prognózou, i u rosiglitazionu bylo dnes přesvědčivě ve studii RECORD popsáno, že negativní cévní efekty nejsou při této léčbě přítomny.
4. Dnes je navíc velmi pravděpodobné, že ně­kte­rá nová antidiabetika, např. ze skupiny inkretinových analog, pozitivní cévní efekty mít budou.
5. U diabetiků 1. typu nelze význam korekce hyperglykemie v prevenci kardiovaskulárních onemocnění zpochybnit vůbec.

Údaj o délce trvání diabetu je tedy významný a měl by být všude v dokumentaci uváděn. Zejména u nově zjištěných diabetiků je kompenzace hyperglykemií velmi důležitá. Ovlivní život pacienta možná i na desítky let. U déle trvajícího diabetu je na místě snižovat glykemie s větší opatrností. Je třeba sledovat i další metabolické parametry a dosahovat cílových hodnot léčby lipidů, krevního tlaku i glykemie a snížit dlouhodobě hmotnost alespoň o 10 %.

Poslední léta ukázala, že o kardiovaskulárním riziku diabetika stále málo víme a že jsou třeba další studie k posouzení jeho ovlivnění. Velmi pravděpodobně nejde přitom jen o otázku působení antidiabetik na cévní změnu či srdce, ale i o problematiku postižení srdce u diabetu obecně. Přehledně o této problematice, která částečně již přesahuje rámec tohoto článku, referuje např. monotematické číslo přehledového časopisu Best practice and research in clinical endocrinology and metabolism –  červen 2009 [15], odkud doslova cituji: „Přes určité rozpory rostoucí počet klinických studií ukazuje, že snižování glykemií (jako integrální součást komplexní terapie) redukuje kardiovaskulární riziko u diabetiků 1. i 2. typu. Počet kardiovaskulárních příhod klesá přibližně o 10– 15 % na 1 % HbA_1c. Pro mortalitu nejsou výsledky tak přesvědčivé a je třeba studií delších než 10 let. Ně­kte­rá rizika terapie antidiabetiky jsou dána rizikem hypoglykemií a vzestupem hmotnosti a ty se mohou zejména u pacientů s již přítomnými kardiovaskulárními chorobami podílet nepříznivě na mortalitě. Proto by měla být léčba antidiabetiky velmi individualizována s cílovou hodnotou HbA_1c pod 7 % či 6,5 % DCCT podle potřeb pacienta.“

prof. MUDr. Štěpán Svačina, DrSc., MBA
www.vfn.cz
e-mail: Stepan.svacina@lf1.cuni.cz

Doručeno do redakce: 13. 12. 2009