Léčba obezity u metabolického syndromu

Souhrn

Kumulace tuku je významným patogenetickým faktorem metabolického syndromu. Zároveň platí, že redukce hmotnosti pozitivně ovlivňuje i složky metabolického syndromu. Režimová opatření jsou v léčbě obezity významná, obvykle však nemají naději na trvalý efekt. Dnes jsou běžně dostupnou a účinnou léčbou obezity především bariatrické operační výkony a farmakoterapie. Bariatrické výkony vedou navíc často k úplné remisi diabetu 2. typu. Na rozdíl od starších antiobezitik lze dnes podávaná antiobezitika sibutramin a orlistat podávat řádově i po léta, a tím lze bránit klasickému fenoménu vzestupu hmotnosti po ukončení léčby. Obě látky navíc komplexně působí prakticky na všechny složky metabolického syndromu. Hmotnost obézních s porušenou glukózovou tolerancí a zvýšenou glykemií nalačno snižuje metformin. Ve vývoji je řada dalších látek a v současné době se jako nejperspektivnější jeví inkretinová analoga, která budou pravděpodobně používána i u obézních nediabetiků. Výkony bariatrické chirurgie výrazně snižují mortalitu obézních s metabolickým syndromem. Je pravděpodobné, že snížení mortality bude brzy prokázáno i při užití antiobezitik.

Klíčová slova:
obezita – sibutramin – orlistat – glifloziny – inkretinová mimetika – metabolická chirurgie – bariatrická chirurgie

Úvod

Obezita nebyla původně součástí definice metabolického syndromu. V roce 2005 byla uveřejněna nejnovější definice metabolického syndromu a abdominální obezita se stala základní podmínkou pro diagnózu tohoto onemocnění. Prakticky na všech možných patogenetických mechanizmech, které vedou k projevům metabolického syndromu, se podílí kumulace tuku. Proto je významné u všech nemocných s metabolickým syndromem obezitu vyšetřit a v dokumentaci BMI a obvod pasu uvádět.

Základní principy léčby obezity

Je hrubou chybou považovat za léčbu obezity pouze redukci hmotnosti. Životní prognózu i kvalitu života obézního ovlivní stejně významně komplexní léčba dalších přítomných složek metabolického syndromu – diabetu či dyslipidemie. To platí zejména u těch nemocných, kde není naděje na dosažení dlouhodobé redukce hmotnosti. U obézního pacienta je třeba přihlížet k volbě antihypertenziv, psychofarmak, antidepresiv, antidiabetik a hypolipidemik.

Redukce hmotnosti dosahujeme dnes5 postupy: dietou, fyzickou aktivitou, psychoterapií, bariatrickou chirurgií a farmakoterapií. První 3 typy běžně léčebně selhávají. Jsou extrémně personálně náročné, pokud mají být účinné. Samotný pacient bez podpory okolí – rodiny, lékařů a psychologů – obvykle nevydrží držet diety a zvýšit pohybovou aktivitu. Situaci lze přirovnat k vrcholovému sportovci, který kolem sebe rovněž potřebuje podporu týmu pracovníků. Proto největšího efektu dosahuje v redukčních klubech a rekondičních centrech (např. u nás síť center www.medispo.net nebo kluby STOB). Komplexní efekt na složky metabolického syndromu má zejména fyzická aktivita [1–3]. K dalším účinným postupům patří farmakoterapie a bariatrická chirurgie.

Bariatrická chirurgie

Nejefektivnějším léčebným opatřením jsou dnes výkony bariatrické chirurgie [4]. Léčí nejen obezitu, ale i další složky metabolického syndromu. Diabetes 2. typu mizí po bandáži žaludku až v 50 % a po zkratových výkonech až v 80 % případů [5]. Ještě efektivnější se zdá tato léčba při krátkém trvání diabetu [6].

Bohužel je na bariatrické výkony odesíláno v Evropě i u nás poměrně málo pacientů z těch, kteří jsou podle guidelines indikovány. Přes skvělé výsledky operací mnoha typů (adjustabilní bandáž žaludku, gastrický bypass, tubulizace žaludku, biliopankretická diverse a další) lékaři bohužel bariatrické výkony málo indikují. Efekt bariatrické chirurgie na složky metabolického syndromu je komplexní. Proto se dnes pojem bariatrická chirurgie nahrazuje termínem metabolická chirurgie. Nejvíce obvykle klesá glykemie, dále se významně zlepšuje dyslipidemie, menší je efekt na hypertenzi. Operace je nejen léčbou, ale i významnou prevencí vzniku diabetu 2. typu a dalších složek metabolického syndromu [4,7].

Je předmětem rozsáhlé diskuze, proč je metabolický efekt malabsorpčních (bypassových) výkonů větší než restriktivních. Diskutována je tzv. „horní“ a „dolní“ střevní hypotéza [8]. Efektivní je buď rychlé proniknutí tráveniny do distálního jejuna či ilea, nebo obejití duodena. Poslední experimenty s tzv. duodenojejunálním sleeve či endoluminálním sleeve byly provedeny zejména u experimentálních zvířat a ojediněle i u člověka [9,10] a vedly k vymizení diabetu a významnému metabolickému efektu. „Igelitová“ trubice zakotvená v pyloru umožní průchod tráveniny duodenem a jejunem bez kontaktu se stěnou střeva. Tím není stěna stimulována k sekreci hypotetických diabetogenních látek. Je zajímavé, že tento vlastně „antiinkretinový“ efekt má stejný efekt na diabetes jako inkretinová léčba uvedená dále.

Antiobezitika dnes

Před 15 lety neexistovaly dlouhodobě účinné léky pro léčbu obezity. Velkým úspěchem obezitologie posledních let jsou nová antiobezitika orlistat a sibutramin, která je možno bez závažnějších vedlejších účinků podávat i léta. Užití limitovala donedávna jen vysoká cena těchto léků. Od roku 2001 do roku 2006 byly nové léky proti obezitě částečně hrazeny pojišťovnou u obézních diabetiků s BMI nad 35 za jasně definovaných podmínek. Přes nepochybně velmi dobrý efekt u diabetiků přestaly být hrazeny.

Dnes, kdy poklesla cena těchto léků na cenu kolem 300 Kč na měsíc u sibutraminu a kolem 800 Kč na měsíc u orlistatu, je skutečností, že úhrada pacientem samotným je bezproblémová a má určitou roli motivační. Problém může být jen s malou skupinou pacientů, kteří nesnášejí sibutramin a pro které je cena orlistatu příliš vysoká. Od května roku 2009 je orlistat dostupný v lékárnách i bez receptu v poloviční dávce pod názvem Alli. Tato dávka se lépe snáší a její efekt je přibližně 85% oproti plné dávce. Přítomny jsou i všechny metabolické efekty orlistatu [11]. Pravděpodobně tak dojde i k poklesu ceny přípravku.

Sibutramin (Meridia firmy Abbott a Lindaxa firmy Zentiva) bude v roce 2009 dodávána dalšími firmami. Působí mechanizmem inhibice zpětného vychytávání noradrenalinu a serotoninu na nervových zakončeních v CNS. Dnes jde o široce podávané a dosud nejúčinnější antiobezitikum, které vede ke zlepšení všech složek metabolického syndromu. Zejména u hypertoniků, jak ukázaly např. studie zahraniční i česká studie MERIDIOS [12], se po sibutraminu nepochybně zlepšuje i krevní tlak. U jednotlivých pacientů je však třeba krevní tlak kontrolovat a upravit léčbu. Po léčbě sibutraminem obvykle stoupá i HDL‑cholesterol a klesají triglyceridy [13]. Sibutramin je dosud nejefektivnější lék pro léčbu obezity. Po žádném jiném léku nedošlo v celé historii léčby obezity k tak velkým poklesům hmotnosti. Nedávno jsme prokázali, že pozitivní efekt sibutraminu na lipidy je přítomen i u pacientů, kteří jsou na dlouhodobé léčbě statinem [14].

Antidiabetický efekt sibutraminu je přítomen u tzv. responderů, tedy pacientů, u kterých dochází po nasazení medikace k poklesu o 2 kg hmotnosti v 1. měsíci. Prokázán byl i pokles dávek perorálních antidiabetik. Nedávná Waddenova studie [15] ukázala výrazný efekt sibutraminu i u dietně a režimově needukovaných, tedy nespolupracujících pacientů a větší efekt u pacientů jednorázově vyškolených a ještě větší u pacientů trvale edukovaných. Sibutramin pomůže udržet hmotnost i po dobu 3 let po redukci hmotnosti [16].

Orlistat (Xenical tbl. po 120 mg firmy Roche, Alli tbl. po 60 mg firmy Glaxo) se aktivně váže na střevní lipázu, čímž brání vstřebávání tuku, které snižuje asi o 30 %. Léčba je kombinována s redukční dietou s nižším obsahem tuků. Orlistat byl zkoušen v řadě studií u tisíců pacientů s velmi dobrým efektem včetně mnoha studií u diabetiků. Prokázáno bylo zejména významné zlepšení inzulinové rezistence, a tím výrazný antidiabetický efekt, a to i u pacientů, u kterých došlo k malému či žádnému poklesu hmotnosti. Většina pacientů po orlistatu dostatečně hubne a redukovanou hmotnost udržuje. Dále byl prokázán pokles dávky inzulinu u diabetiků a pokles dávky perorálních antidiabetik. Ve studiích byla prokázána nejen schopnost orlistatu snižovat hmotnost, ale i pozitivní vliv na spektrum lipidů – snížení poměru LDL/HDL‑cholesterolu, zlepšení kompenzace diabetu a poklesu inzulinemie, poklesu glykovaného hemoglobinu, snížení dávek antidiabetik a zlepšení hypertenze [17].

Překvapivě byl pro výskyt depresí stažen z trhu rimonabant [18] a zastaveny byly klinické studie s ně­kte­rými dalšími léky této skupiny. Již z proběhlých studií je zřejmé, že blokáda kanabinoidních receptorů má rozsáhlé metabolické efekty a vývoj léků působících na tomto principu není pravděpodobně ještě uzavřen.

Určitý efekt na redukci mají ně­kte­rá antidepresiva, např. bupropion či tianeptin [19]. U obézních se významně již dnes uplatňuje metformin, který vede k redukci hmotnosti zejména u pacientů s porušenou glukózovou tolerancí a zvýšenou glykemií nalačno, u kterých je podle dnešních doporučení Americké diabetologické společnosti plně indikován [20].

Antiobezitika v budoucnosti

Ve vývoji je řada nových antiobezitik [21]. Do několika let je možno předpokládat, že paleta léků pro léčbu obezity se rozšíří o 5–10 farmak. Budou působit jednak mechanizmem mozkovým (centrálním), ale i periferním či hepatálním. Nejnadějnější se však zdá ovlivnění gastrointestinálního traktu. Tzv. inkretinová analoga jsou dnes využívána v diabetologii. Exenatid je již na našem trhu a liraglutid je v procesu schvalování v Evropě i v USA.

Na rozdíl od blokátorů dipeptidázy 4působí oba léky významnou redukci hmotnosti.

S exenatidem (Byeta) jsou již zkušenosti s více než 3letým podáváním a hmotnost u diabetiků klesala po celé 3 roky [22]. Liraglutid i exenatid navíc významně snižují krevní tlak [23]. Oba léky se aplikují injekčně: exenatid 2krát denně a liraglutid 1krát denně. Na podzim roku 2007 vydala firma Novo prostřednictvím agentury zprávu o dosud nepublikovaných úspěšných studiích s podáváním liraglutidu obézním nediabetikům k redukci hmotnosti. Efekt byl 2krát vyšší, než je efekt dnes užívaného antiobezitika orlistatu. Žádný z léků nevyvolává hypoglykemie a toto využití v léčbě obezity či metabolického syndromu je možné. Nedávno byla dokonce publikována studie [24] s podáním exenatidu pacientům s metabolickým syndromem bez diabetu, kdy došlo během 16 týdnů k významnému poklesu prakticky všech složek metabolického syndromu včetně krevního tlaku (tab. 1).

Negativní energetickou bilanci, a tím pokles hmotnosti navozuje i nová skupina antidiabetik působících blokádu tubulární readsorpce glukózy v ledvinách – tzv. glifloziny [25].

Ovlivnění mortalitního rizika obézních

Obezita je podle většiny studií spojena s vyšší mortalitou [26]. Extrémně o 50–90 % se snižuje mortalita obézních po bariatrických výkonech [27] (tab. 2). Nebylo zatím prokázáno, že by léčba antiobezitiky snížila mortalitní riziko a v tomto smyslu jsou s napětím očekávány výsledky studie SCOUT se sibutraminem, kde byl sibutramin podáván pacientům s vysokým kardiovaskulárním rizikem [28].

Závěr

Obezita provázená metabolickým syndromem je dnes mnohem lépe léčitelné onemocnění než před 15 lety. Snadno jsou dostupná nejen antiobezitika, ale i výkony bariatrické chirurgie. Mortalita obézních je vysoká, a proto je třeba vyhledávat dlouhodobě účinnou léčbu. Tou je dnes především bariatrická chirurgie, která ovlivňuje komplexně i další složky metabolického syndromu. Podobně dnes působí antiobezitika a novější antidiabetika, která neovlivňují jen kompenzaci diabetu, ale např. i krevní tlak a obezitu a dyslipidemii. Je naděje, že se brzy podaří prokázat, že antiobezitika snižují i mortalitu obézních, podobně jako to bylo prokázáno pro výkony bariatrické chirurgie.

Doručeno do redakce: 23. 3. 2009

prof. MUDr. Štěpán Svačina, DrSc., MBA

www.lf1.cuni.cz

e‑mail: stepan.svacina@lf1.cuni.cz