Kombinace imatinibu s anagrelidem v léčbě blastického zvratu chronické myeloidní leukemie

Souhrn

Chronická myeloidní leukemie (CML) ve stadiu blastického zvratu (BZ) je rezistentní na chemoterapii a většina nemocných léčených cytostatiky do 6 měsíců umírá. Inhibitor Bcr-Abl tyrozinkinázy imatinib mesylát způsobil dramatické zlepšení prognózy nemocných v chronické fázi CML. Imatinib je účinný i v BZ, ale převratnou změnu prognózy v BZ nepřinesl. Výrazná trombocytemie patří do obrazu CML, vyskytuje se na začátku nebo v průběhu onemocnění asi u čtvrtiny nemocných. Krvácivé a trombotické komplikace související s trombocytemií mohou být závažné. Anagrelid selektivně snižuje počet cirkulujících destiček a používá se v léčbě trombocytemie u chronických myeloproliferativních chorob. Účinnost a bezpečnost kombinace imatinibu s anagrelidem byla popsána v chronické a akcelerované fázi CML. Zprávu o použití této kombinace v blastickém zvratu CML jsme nenalezli. Průběh onemocnění 51letého muže s Ph+ chronickou myeloidní leukemií diagnostikovanou ve stadiu BZ jsme sledovali 4 roky. Imatinib mesylát byl nasazen v dávce 600 mg denně p.o. po selhání úvodní chemoterapie. Nemocný byl léčen imatinibem celkem 45 měsíců, z toho 14,5 měsíce v kombinaci s anagrelidem. Imatinib navodil částečnou hematologickou remisi v délce 33 měsíců bez cytogenetické odpovědi. Trombocytemie jako projev rezistence na imatinib byla úspěšně korigována anagrelidem v dávce 0,5-1 mg denně p.o. Neobjevily se krvácivé ani trombotické komplikace. Kombinaci imatinibu s anagrelidem nemocný dobře toleroval a dlouhodobé přežití mu dalo šanci na léčbu inhibitorem tyrozinkinázy další generace (Dasatinib).

Klíčová slova:
chronická myleoidní leukemie - blastický zvrat - imatinib - angarelid - léčba - trombocytemie

Úvod

Imatinib mesylát (Glivec^®) selektivně inaktivuje proteiny ze skupiny tyrozinkináz včetně fúzního proteinu Bcr-Abl a ruší následné děje vedoucí k maligní transformaci buňky a rozvoji Ph+ chronické myeloidní leukemie (CML). Imatinib se stal standardní součástí léčby chronické myeloidní leukemie a způsobil převratnou změnu prognózy nemocných s CML [1]. Výsledky zatím největší a nejdéle trvající studie v časné chronické fázi Ph+ CML (studie IRIS) potvrzují, že imatinib v první linii léčby umožní dosažení kompletní hematologické odpovědi u 98 % nemocných a kompletní cytogenetické odpovědi u 86 % pacientů. Ve studii IRIS přežívá 93 % nemocných 54 měsíců bez známek přechodu do fáze akcelerace nebo blastického zvratu [2].

Blastický zvrat (BZ) se zpravidla objevuje v konečné fázi CML. Bez předchozí chronické fáze a bez fáze akcelerace se popisuje až u jedné třetiny nemocných [3]. CML ve fázi BZ je rezistentní na interferon i chemoterapii a většina nemocných umírá do 3-6 měsíců od stanovení diagnózy BZ [4]. V BZ CML jsou i výsledky léčby imatinibem podstatně horší než v chronické fázi.

Trombocytemie patří do obrazu CML. Vyskytuje se na začátku nebo v průběhu choroby [5]. Hodnoty destiček nad 1000 × 10⁹/l byly popsány u 26 % ze 111 nemocných s CML [6]. Krvácivé a trombotické komplikace související s trombocytemií se objevují u chronické myeloidní leukemie méně často než u ostatních chronických myeloproliferativních chorob, ale mohou být závažné a život ohrožující. Proto se doporučuje počet destiček redukovat. Anagrelid potlačuje proliferaci a diferenciaci megakaryocytů, snižuje jejich počet a ploidii a selektivně redukuje počet cirkulujících destiček. V současné době má své přesně učené místo ve schématu léčby trombocytemie u chronických myeloproliferativních chorob [7].

Účinnost a bezpečnost současné léčby imatinibem a anagrelidem byla ověřena v chronické a akcelerované fázi CML [8]. Zprávu o použití této kombinace v blastickém zvratu CML jsme v literatuře nenalezli.

Popis případu

U 51letého muže byla 16. 1. 2002 na základě periferního krevního obrazu (leukocyty 83 × 10⁹/l, hemoglobin 115 g/l, trombocyty 359 × 10⁹/l, diferenciální rozpočet: tyč 4 %, segmenty 15 %, eosinofily 3 %, basofily 3 %, lymfocyty 5 %, metamyelocyty 2 %, myelocyty 6 %, blasty 62 %, normoblasty 8/100), imunofenotypizace a cytogenetického vyšetření stanovena diagnóza myeloblastického zvratu Ph+ chronické myeloidní leukemie. Kromě typické translokace t(9;22)(q34;q11) přítomné ve všech hodnocených mitózách byla v 60 % mitóz nalezena přídatná translokace t(2;7)(q14;q35). Molekulárně biologické vyšetření pomocí RT-PCR potvrdilo přítomnost fúzního transkriptu Bcr-Abl major, typ b3a2, kvantitativní stanovení transkriptu v době diagnózy nebylo provedeno. Slezina přesahovala střední čáru o 5 cm a dolní okraj byl hmatný 5 cm pod pupkem. Histologie kostní dřeně potvrdila BZ CML a prokázala výrazné zmnožení retikulární sítě.

Indukční chemoterapií (daunorubicin 30 mg/m² 1., 3. a 5. den a cytosinarabinosid kontinuálně 100 mg/m² 1. - 7. den) nebylo remise dosaženo, proto byla 20. 2. 2002 zahájena léčba imatinibem (Glivec^®, Novartis) v dávce 600 mg denně p.o. Po 5 týdnech léčby se výrazně zmenšila slezina (palpačně +1 cm pod žeberní oblouk), upravil se počet destiček, vymizely blasty a nezralé granulocyty z obvodové krve.

Po 3 měsících léčby zcela ustoupila splenomegalie, ve dřeni klesl počet blastů na 7,6 % a periferní krevní obraz splňoval kritéria pro kompletní hematologickou odpověď. Cytogenetick0 odpovědi dosaženo nebylo, v karyotypu přetrvávala i přídatná translokace t(2;7)(q14;q35). V souladu s těmito nálezy jsme v obvodové krvi stanovili 0,9 % transkriptu Bcr-Abl. Pro vyšetření byla použita relativní kvantifikace transkriptu vůči expresi genu G6PDH metodou real-time PCR [9]. Na základě výše uvedeného jsme odpověď po 3 měsících léčby imatinibem hodnotili jako parciální hematologickou remisi (obraz chronické fáze CML). Doporučili jsme alogenní transplantaci krvetvorných buněk. Nemocný neměl v rodině vhodného dárce a transplantaci od nepříbuzného dárce odmítl.

Léčba imatinibem byla několikrát přerušena pro těžkou neutropenii dosahující až 4. stupně toxicity dle WHO. Závažné infekční komplikace jsme nepozorovali. Denní dávku imatinibu jsme upravovali podle aktuálních hodnot krevního obrazu, pohybovala se v rozmezí 200-600 mg denně. V obvodové krvi se střídal obraz kompletní hematologické remise s obrazem chronické fáze CML. Nemocný žil kvalitním životem, dobrá kondice (performance status dle WHO 0-1) mu umožňovala v době, kdy neměl těžkou neutropenii, vykonávat jeho profesi.

V březnu roku 2004 začal stoupat počet destiček i při nepřerušované léčbě imatinibem v dávce 600 mg denně a v srpnu roku 2004 byla zjištěna hodnota destiček 1110 × 10⁹/l. Současná leukopenie s neutropenií neumožňovala zvýšit dávku imatinibu ani kombinaci imatinibu s cytostatikem. Inhibitory tyrozinkináz nové generace v té době nebyly dostupné. K redukci počtu destiček jsme tedy zvolili anagrelid (Thromboreductin^®, AOP Orphan Pharmaceuticals). Cílem kombinované léčby bylo udržet stabilizovanou chronickou fázi CML s počtem destiček pod 600 × 10⁹/l a zabránit tromboembolickým a krvácivým komplikacím hrozícím u myeloproliferace při vysokých počtech destiček. Po 4 týdnech léčby kombinací imatinibu v dávce 600 mg denně a anagrelidu 0,5-1 mg denně klesl počet destiček na 189 × 10⁹/l. Cílovou hodnotu trombocytů se dařilo udržovat touto kombinací léků po dobu 8 měsíců až do dubna roku 2005, kdy se v obvodové krvi objevilo 15 % blastů a bylo třeba zvýšit dávku imatinibu na 800 mg denně (grafy 1 a 2).

Pacient toleroval kombinaci imatinibu a anagrelidu velmi dobře, neměl krvácivé ani trombotické komplikace. Tělesná hmotnost se zvýšila z 60 na 68 kg, ale nepozorovali jsme otoky. Opakovaně se objevil průjem, který jsme zprvu považovali za nežádoucí účinek anagrelidu, a z tohoto důvodu jsme podávání anagrelidu krátkodobě přerušovali. Později nemocný snášel stejnou dávku anagrelidu bez obtíží. Nelze tedy vyloučit, že průjem mohl souviset i s dietní chybou. Po přerušení léčby anagrelidem hodnoty destiček rychle stoupaly, po jeho opětovném nasazení byla znovu v krátké době dosažena cílová hodnota destiček (graf 2). Jedinou vážnější komplikací během podávání kombinované léčby byla renální kolika. Po podání spazmolytika konkrement spontánně odešel.

V prosinci roku 2005 byla terapie imatinibem ukončena. Důvodem ukončení léčby bylo zařazení nemocného do klinické studie s inhibitorem tyrozinkinázy nové generace (Dasatinib, Bristol-Myers-Squibb). Pacient byl léčen imatinibem celkem 45 měsíců, z toho 14,5 měsíce v kombinaci s anagrelidem. Částečná hematologická odpověď (obraz chronické fáze CML) trvala celkem 33 měsíců. V květnu roku 2006 nemocný žije více než 53 měsíců od stanovení diagnózy blastického zvratu CML.

Diskuse

Chronická myeloidní leukemie ve stadiu blastického zvratu (BZ) je rezistentní na chemoterapii a většina nemocných léčených cytostatiky do 6 měsíců umírá. Vážnou prognózu nemocných v BZ CML zásadně nezměnil ani imatinib. Ve fázi BZ CML imatinib navodí kompletní hematologickou remisi pouze u 30 % nemocných a kompletní cytogenetickou odpověď u 2 % nemocných [4]. Přesto jsou tyto výsledky lepší než při předchozích způsobech léčby BZ CML chemoterapií, kdy onemocnění končilo fatálně do 3-6 měsíců [10]. U 260 nemocných léčených v BZ CML imatinibem byl zjištěn medián přežití 6,9 měsíců, pravděpodobnost ročního přežití 32 % a 2letého přežití 18 % [4]. Po 4 letech léčby si zachovává citlivost na imatinib pouze 5 % nemocných s BZ CML [11]. Největším přínosem imatinibu v BZ CML je možnost stabilizace choroby rezistentní na chemoterapii do doby, kdy je možno realizovat transplantaci krvetvorných buněk. V našem případě nemocný transplantaci sice odmítl, ale 4leté přežití ve velmi dobrém stavu mu umožnilo léčbu Dasatinibem, inhibitorem tyrozinkinázy nové generace, který několikanásobně účinněji inhibuje Bcr-Abl tyrozinkinázu a nevykazuje zkříženou rezistenci s imatinibem. Dasatinib se v současné době v České republice zkouší v klinických studiích.

Přesná frekvence trombotických a krvácivých komplikací v souvislosti s trombocytemií u CML není známa. Silver pozoroval u 28 z 38 nemocných v chronické fázi CML s trombocytemií rezistentní na hydroxyureu trombotické a u 10 krvácivé komplikace [12]. Weheimer pozoroval krvácivé komplikace u 20 % a trombotické v 6 % nemocných v chronické fázi CML [13]. Zpráv o použití anagrelidu v léčbě CML je málo. Trapp et al popsali úpravu výrazné trombocytemie rezistentní na léčbu hydroxyureou u 12 pacientů v chronické fázi CML po přidání anagrelidu [5]. U 3 z nich pozorovali nežádoucí účinky typické pro anagrelid: bolesti hlavy, tachykardii, palpitace a retenci tekutin [5]. Silver potvrdil dobrou toleranci a účinnost anagrelidu v léčbě trombocytemie rezistentní na hydroxyureu u 114 nemocných s CML [12]. Sami jsme pozorovali u jedné nemocné v akcelerované fázi CML výrazný pokles trombocytů (z 1439 × 10⁹/l na 14 × 10⁹/l) za 3 týdny při kombinaci hydroxyurey a anagrelidu. Tsimberidou et al hodnotili toxicitu současného podávání imatinibu v dávce 300-800 mg denně (medián 400 mg/d) a anagrelidu ve střední denní dávce 1,5 mg (0,5-4 mg/d) u 22 nemocných v chronické a akcelerované fázi CML a považují tuto kombinaci za účinnou, bezpečnou a dobře tolerovanou [8].

Závěr

Naše pozorování potvrzuje, že kombinace imatinibu a anagrelidu je v blastickém zvratu chronické myeloidní leukemie účinná a bezpečná. V případě nedostupnosti alogenní transplantace krvetvorných buněk může nemocným se zvýšeným rizikem trombotických a krvácivých komplikací prodloužit nekomplikovaný průběh choroby a překlenout období potřebné ke zkoušení, registraci a kategorizaci inhibitorů tyrozinkináz nové generace.

MUDr. Jaroslava Voglová

www.fnhk.cz

e-mail: voglova@fnhk.cz

Doručeno do redakce: 7. 3. 2006

Přijato po recenzi: 7. 6. 2006