POEMS syndrom – vzácné onemocnění asociované s monoklonální gamapatií a polyneuropatií: diagnostika a terapie

Souhrn

POEMS syndrom je vzácné onemocnění asociované s přítomností monoklonální gamapatie a polyneuropatie. Klinické projevy jsou pestré, obvykle je přítomna organomegalie, endokrinopatie, kožní změny a další symptomy. Článek shrnuje symptomy, diagnostická kritéria a terapii POEMS syndromu z pohledu roku 2020.

Klíčová slova:

POEMS syndrom

Zkrácený název: POEMS syndrom

Úvod

POEMS syndrom je vzácné onemocnění, které je asociované s klonální plazmocelulární proliferací. Název tohoto onemocnění je akronymum složené z prvních písmen nejčastějších projevů nemoci, který vytvořil Bardwick v roce 1980 [1]. Jsou to první písmena následujících anglických termínů:

• Polyneuropathy – polyneuropatie
• Organomegaly – organomegalie
• Endokrinopathy – endokrinopatie
• Monoclonal gammopathy – monoklonální gamapatie
• Skin changes – kožní změny [1].

Je nutné připomenout, že pro potvrzení diagnózy POEMS syndromu nejsou nezbytné všechny tyto příznaky. Existují další známky této nemoci, které nejsou začleněné do akronymu POEMS, jedná se zejména o následující: edém papily optického nervu, zvýšený objem extravaskulární tekutiny, osteosklerotická ložiska. Z laboratorních hodnot pak mimo monoklonální gamapatii je často přítomna trombocytóza či erytrocytóza a také zvýšená hodnota vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF), což predisponuje k alteraci plicních funkcí a k trombózám.

Dále existuje vzácná varianta Castlemanovy nemoci asociovaná s POEMS syndromem [2]. V literatuře se můžeme také vzácně setkat s termínem osteosklerotický myelom. Tento pojem se používá pro případy pacientů s monoklonální gamapatií a osteosklerotickými ložisky, u nichž se nepodaří prokázat další znaky POEMS syndromu. Ve většině případů prokázaného POEMS syndromu jsou přítomná také osteosklerotická ložiska. POEMS syndrom je sice vzácnou nemocí, ale přesto najdeme v české a slovenské odborné literatuře řadu publikací na toto téma [3–11].

Etiopatogeneze POEMS syndromu není jasná. Od mnohočetného myelomu jej odlišují dominující příznaky neuropatické, dále endokrinní dysfunkce a retence tekutin. Pokud je dostupná metoda detekující VEGF v séru, tak vždy v případě POEMS syndromu je prokázána zvýšená hladina VEGF. Plazmatické hladiny VEGF korelují sice se závažností choroby [12-15], ale na  druhé straně zvýšená hladina VEGF není etiologickým faktorem, což vyplývá z absence jednoznačného efektu léčby založené na anti‐VEGF terapii (bevacizumab). VEGF ovlivňuje endoteliální buňky, zvyšuje jejich vaskulární permeabilitu a je klíčovým cytokinem neoangiogeneze. VEGF je tvořen osteoblasty a tkáňovými makrofágy včetně plazmatických buněk [13]. Doposud jsou známy dva cytokiny, které regulují tvorbu VEGF, je to IL‐1β a IL‐6 [16–22]. Stimulující roli má také IL‐12 a jeho hladina též koreluje s aktivitou nemoci [23]. Plazmatické buňky, které jsou pokladem POEMS syndromu, v 95 % exprimují lehké řetězce lambda [24].

Stanovení diagnózy POEMS syndromu

Stanovení diagnózy je založeno na klinických projevech a laboratorních hodnotách, jak dokumentuje tabulka 1. Obvykle průkaz neuropatie a monoklonální gamapatie je základem pro pátrání po POEMS syndromu. Pro POEMS svědčí dále přítomnost trombocytózy, anasarky anebo edému papily optického nervu. Na POEMS je vhodné pomýšlet u všech pacientů s chronickou inflamatorní demyelinizační polyneuropatií (CIDP), která se při standardní léčbě dále horší. Základem je průkaz vysoké hodnoty VEGF, pokud je tato metoda k dispozici a hlavně přítomnost osteosklerotických ložisek [25–26]. Standardním krokem je také vyšetření kostní dřeně metodou trepanobiopsie a hledání změn, které jsou pro POEMS syndrom typické [27]. Zvýšený počet trombocytů provází asi 54 % případů POEMS a jen 1,5 % pacientů s CIDP [28]. V případě analýzy VEGF se diskutuje, jakou hranici považovat za optimální pro stanovení POEMS. Názory se liší, je udávané rozpětí hodnot od 200 pg/ml (specificita 95 %; senzitivita 68 %) až po 1920 pg/ml (specificita 98 %; senzitivita 73 %). Protože POEMS syndrom nemá žádný jednoznačný znak, dle něhož by ho bylo možné identifikovat, používají se pro jeho stanovení mezinárodně akceptovaná kritéria. Tabulka 1 uvádí diagnostická POEMS kritéria z roku 2019 dle Dispenzieri et al. [29].

V tabulce 2 jsou uváděné projevy POEMS syndromu a jejich četnost, jedná se o sumarizaci údajů z několika publikovaných větších klinických studií [29–31]. U pacienta s podezřením na POEMS je tedy nutné vyšetřit celý kožní povrch, pátrat po hyperpigmentacích, hemangiomech, hypertrichóze, akrocyanóze a bílých nehtech. Někdy se popisují i sklerodermoidní změny kůže či její atrofie [32]. Také plicní potíže mohou provázet POEMS syndrom, pokud ale dominuje neurologické postižení, omezující hybnost, tak dušnost a další respirační příznaky se nemusí manifestovat. Pacienti s POEMS mají vyšší riziko arteriálních či venózních trombóz, tyto komplikace postihují kolem 20 % nemocných a mohou vést k závažným cerebrovaskulárním následkům. Medián intervalu mezi stanovením diagnózy neuropatie a vznikem cerebrovaskulární příhody byl 23 měsíců. Rizikovým faktorem pro vznik cerebrovaskulární příhody je trombocytóza [29]. Z laboratorních znaků je důležitá absence cytopenie. Polovina pacientů s POEMS syndromem mívá trombocytózu či erytrocytózu.

Pro stanovení diagnózy se standardně provádí trepanobioptický odběr kostní dřeně z lopaty kosti kyčelní k imunohistochemickému vyšetření. Hodnotící patolog se musí zaměřit na více znaků, než pouze na průkaz klonálních plazmocytů. V histologickém hodnocení válečku kostní dřeně je často zřetelná hyperplazie megakaryocytů s tvorbou megakaryocytárních klastrů. Trombocytóza může sice připomínat myeloproliferativní nemocnění, ale to lze obvykle odlišit pomocí absence mutací genu JAK2V617F.

Asi třetina pacientů nemá prokazatelné klonální plazmatické buňky ve válečku kostní dřeně. To jsou obvykle případy pacientů se solitárními ložisky nebo vícečetnými ložisky plazmocytomů ve dřeni, bez přítomnosti difuzní infiltrace kostní dřeně.

Dvě třetiny pacientů s POEMS mají v necílené kostní biopsii prokazatelné klonální plazmatické buňky, které jsou v 91 % typu lambda. Jejich počet je však nevelký, medián počtu klonálních plazmocytů je jen 5 %. Někdy jsou popisovány v kostní dřeni lymfoidní agregáty s lemem plazmatických buněk. Pouze asi v 12 % POEMS případů bylo vyšetření válečku kostní dřeně bez typických znaků tohoto syndromu, tedy bez průkazu klonálních plazmocytů, bez průkazu agregátů lymfocytů s plazmocytárním lemem a bez megakaryocytární hyperplazie [27].

Dalším typickým znakem je přítomnost endokrinopatie. V kritériích se doporučuje nespokojit se při stanovení diagnózy s častou thyreoidní endokrinopatií či s přítomností diabetes mellitus. Doporučuje se provést širší endokrinologické vyšetření. Nejčastější endokrinní poruchou u POEMS syndromu je hypogonadismus, teprve poté následují poruchy funkce štítné žlázy a porucha glukózového metabolismu. Nejméně častá je insuficience nadledvinek. Většina pacientů však má několik endokrinopatií současně [33].

Osteosklerotická ložiska provázejí 95 % případů, jeden takový případ ilustruje obr 1. Některá ložiska jsou jasně sklerotická, zatímco jiná mohou být lytická se sklerotickým lemem, nebo smíšená. Zobrazení pomocí CT vyšetření je obvykle dostatečně informativní, zatímco zobrazení pomocí FDF-PET/CT může mít variabilní výsledky. Vychytávání FDG je vyšší ve smíšených ložiscích než v ložiscích čistě osteosklerotických [34–36]. POEMS syndrom však může způsobit také plicní hypertenzi či restrikční poškození plic, či zhoršení difuzní plicní kapacity [29].

Léčba

Pro léčbu je zásadní zodpovědět otázku, zda je difúzně infiltrována kostní dřeň klonálními plazmatickými buňkami, nebo zda klonální plazmatické buňky jsou soustředěny v nečetných osteosklerotických ložiscích, na které je možné zacílit radioterapii. Léčebnou rozvahu ilustruje schéma 1. Kvalitní zhodnocení vzorku kostní dřeně, získaného trepanobiopsií, má tady zásadní důležitost.

V případě absence difúzního postižení kostní dřeně v necílené kostní biopsii je léčbou volby radioterapie – cílené ozáření ložisek plazmocytomů (jednoho až dvou, výjimečně i tří ložisek v kosti). Po radioterapii obvykle dochází ke zmínění příznaků nemoci. Klinická léčebná odpověď se ale nedostavuje ihned po ukončení ozáření, ale až v průběhu několika měsíců po ukončení léčby. Zcela výjimečně může mít cílená radioterapie i kurativní efekt. Dle publikovaných dat vedla tato léčba v 52 % případů k 4-letému bezpříznakovému přežití, přičemž celkové 10-leté přežití bylo dosaženo u více než 50 % nemocných [37, 38].

Léčba POEMS syndromu s difúzním postižením kostní dřeně

V případně diseminovaného onemocnění, tedy pokud je prokázána infiltrace kostní dřeně klonálními plazmocyty či jsou přítomny další známky POEMS syndromu, je nutno použít systémovou léčbu. Pokud jsou zřetelná velká kostní ložiska, je možné ji kombinovat s radioterapií. Při rozhodování je nutno brát v úvahu, že například zřetelné zlepšení neurologických symptomů nenastává dříve, než po 6 měsících od ukončené systémové léčby. Zlepšování se může postupně objevovat v 2. až v 3. roce od ukončené léčby.

Zlepšení ostatních projevů, jako je anasarka, edém papily či kožní změny, se objevuje dříve. Tabulka 3 přináší informace o léčbě dle Dispenzieri [29].

Z klasických cytostatik byla nejvíce používána alkylační cytostatika. Perorální léčba alkylačními cytostatiky (melfalan a další) dosahovala až u 50 % nemocných s POEMS syndromem hematologickou léčebnou odpověď (pokles koncentrace monoklonálního imunoglobulinu pod 50 % vstupní hodnoty). Pokles hodnoty VEGF, pokud byla u těchto pacientů vyšetřena, byl popsán také relativně často, až u 100 % léčených. A alespoň částečné neurologické zlepšení bylo zaznamenáno téměř u 100 %, byť v některých případech bylo pouze minimální [39].

S rozvojem vysokodávkované chemoterapie a následným provedením autologní transplantace krvetvorných buněk u mnohočetného myelomu a u AL-amyloidózy byla tyto léčebná alternativa testována také u POEMS syndromu. Dle četných publikací se jeví, že by tato léčebná možnost mohla být úspěšnější než klasická chemoterapie, i když svůj vliv na lepší výsledky vysokodávkované chemoterapie oproti standardní léčbě měla jistě i selekce nemocných pro tuto léčbu. U POEMS syndromu byl používán melfalan ve stejných dávkách jako pro léčbu mnohočetného myelomu, tedy 140 až 200 mg/m² [40].

Pro léčbu POEMS syndromu byly použity i další léky, standardně podávané pacientům s mnohočetným myelomem, tedy lenalidomid, thalidomid, bortezomib. Tyto léky mimo jiné snižují hladiny VEGF a tumor nekrotizujícího faktoru (TNF). Počet léčebných odpovědí stanovených dle změn koncentrace monoklonálního imunoglobulinu se udává kolem 76 %, počet léčebných odpovědí, hodnocených dle poklesu VEGF, se udává kolem 88 %. Alespoň částečné klinické zlepšení vykazuje většina léčených. Při použití lenalidomidu je však třeba určité opatrnosti a volit vhodnou profylaxi, protože je zde zvýšené riziko trombembolické příhody, dané vlastnostmi lenalidomidu a vlastnostmi onemocnění [41]. Často jsou také používané režimy obsahující bortezomib [42,43]. Daratumumab se z hlediska tolerance zdá nadějným lékem [44,45]. V odborné literatuře jsme našli jen jednu zmínku o přínosu carfilzomibu, který byl použit poté, co při léčbě lenalidomidem se rozvinula cévní mozková příhoda [46]. Lze očekávat, že v odborné literatuře o léčbě POEMS syndromu se budou objevovat zprávy o výsledcích podání dalších léků, používaných u mnohočetného myelomu. Zpočátku byla naděje vkládána do aplikace bevacizumabu, ale tato terapie měla u POEMS syndromu rozporuplné výsledky a není doporučována pro standardní použití. Současné možnosti léčby POEMS syndromu shrnuje tabulka 3.

Sledování po ukončení léčby

Na rozdíl od ostatních běžných monoklonálních gamapatií se v případě POEMS syndromu sledují nejen koncentrace monoklonálního imunoglobulinu, ale pokud je to dostupné, tak i hladiny VEGF [47]. Kontrolní vyšetření pomocí FDG-PET/CT je možno použít v případě, že při vyšetření před zahájením léčby alespoň jedno ložisko akumulovalo FDG [7]. Neurologické klasifikace pro hodnocení vývoje neurologického postižení je vhodné použít ve srovnávacích klinických studiích. U pacientů léčených mimo klinické studie není klasifikace potíží nemocného neurology zásadním přínosem. Vzhledem k tomu, že nemoc se vyvíjí pomaleji, než mnohočetný myelom, jsou doporučené intervaly sledování po ukončení léčby delší, než u pacientů s myelomem, obvykle tři až šest měsíců.

Závěr

POEMS syndrom je vzácné onemocnění asociované s klonální plazmocelulární proliferací s přítomností monoklonální gamapatie a polyneuropatie, klinické projevy jsou pestré, obvykle je přítomna organomegalie, endokrinopatie a další symptomy. Článek shrnuje symptomy, diagnostická kritéria a terapii POEMS syndromu platné v roce 2020.

Podíl autorů na přípravě rukopisu

KZ – příprava rukopisu

KM, PL, ŠM, KM, SV, ZA – korekce a revize rukopisu

Čestné prohlášení autorů

Autoři práce prohlašují, že v souvislosti s tématem, vznikem a publikací tohoto článku nejsou ve střetu zájmů a vznik ani publikace článku nebyly podpořeny žádnou farmaceutickou firmou.

Adresa pro korespondenci

prof. MUDr. Zdeněk Adam, CSc.

Interní hematologická a onkologická klinika LF MU a FN Brno

Jihlavská 20, 625 00 Brno

Email: adam.zdenek@fnbrno.cz

Do redakce doručeno dne 10. 11. 2020.

Přijato po recenzi dne 15. 12. 2020.