Neuroendokrinný karcinóm hrtana – kazuistiky a prehľad literatúry

Souhrn

Neuroendokrinné tumory predstavujú zriedkavé nádory s rozdielnou biologickou povahou, prognózou a pestrou symptomatológiou. Najčastejšie sa detegujú v gastrointestinálnom trakte a v pľúcach. Autori v práci prezentujú 2 pacientov s neuroendokrinným karcinómom hrtana, ktorí boli liečení na ORL oddelení FNsP FD Roosevelta v Banskej Bystrici. Podľa aktuálnych poznatkov sa v diskusii zaoberajú manažmentom pacientov s týmto zriedkavých ochorením.

Klíčová slova:

zriedkavé nádory hrtana – neuroendokrinný karcinóm – diagnostika – liečba

ÚVOD

Neuroendokrinné tumory (NET) sú vzácne nádory, ktoré majú pôvod v bunkách difúzneho neuroendokrinného systému. Tvoria veľmi heterogénnu skupinu nádorov – vznikajú v rôznych tkanivách a orgánoch, majú rôzne klinické prejavy, vrátane rôznych symptómov a syndrómov či asociácie s inými ochoreniami, majú rozdielnu prognózu a vykazujú rôznu úspešnosť liečby. Spoločnou vlastnosťou je neuroendokrinná diferenciácia nádorových buniek, ktoré sú schopné produkovať látky účinkujúce ako klasické hormóny prostredníctvom krvného obehu, avšak môžu mať aj účinok parakrinný, autokrinný a neurokrinný. Ďalšou spoločnou vlastnosťou je aj schopnosť syntetizovať a vylučovať početné molekulárne markery typické pre neuroendokrinné bunky (napr. chromograníny, synaptofyzín, neurón špecifickú enolázu) (5, 11).

Incidencia NETov je nízka, udáva sa 2-7 prípadov na 100 000 obyvateľov. Prevalencia je najvyššia v 5.-6. dekáde života. Etiológia NETov doposiaľ nie je objasnená. Väčšina nádorov sa vyskytuje sporadicky, hereditárny výskyt je len v rámci MEN 1 syndrómu (syndróm mnohopočetnej endokrinnej neoplázie 1. typu). Niektoré NETy pľúc sa dávajú do súvisu s fajčením (5, 10).

Najvyšší výskyt NETov je v oblasti tráviacieho traktu (67,5 %) a v bronchopulmonálnom systéme (25,6 %). Môžu byť diagnostikované aj v iných lokalitách, ako sú ovária, testes, týmus a obličky (7,2 %). V ostatných lokalitách sa zaraďujú medzi veľmi vzácne až „neexistujúce“ nádory (5, 9).

NET v ORL oblasti sa diagnostikuje veľmi zriedkavo. Autori v práci prezentujú 2 pacientov s diagnózou neuroendokrinného tumoru, ktorí boli liečení  na ORL oddelení FNsP FD Roosevelta v Banskej Bystrici.

KAZUISTIKA 1

65-ročný muž bol odoslaný praktickým lekárom na ORL vyšetrenie pre 6 mesiacov trvajúci pocit cudzieho telesa v krku vpravo. Prehĺtal voľne tekutú aj tuhú stravu, váha bola stabilizovaná, bol bez dyspnoe či dysfónie. Muž bol nefajčiar, bez pravidelnej konzumácie alkoholu. Liečil sa na arteriálnu hypertenziu a diabetes mellitus. Rodinná anamnéza v zmysle výskytu nádorových ochorení bola negatívna. Bol na dôchodku, predtým pracoval ako administratívny pracovník.  

Fibroendoskopickým vyšetrením mu bol diagnostikovaný cystický útvar na linguálnej ploche epiglotis vpravo. Okrem toho sa detegoval červený plošný exofyt na vestibulárnej riase vľavo, pohyblivosť hrtana bola zachovaná, symetrická. Ostatný ORL nález bol bez evidentnej patológie.

Následne bola v celkovej anestézii vykonaná laryngomikrochirurgia podľa Kleinsassera. Peroperačne nález ohraničeného, hladkého cystického útvaru veľkosti 2 cm, ktorý vyrastal z linguálnej plochy epiglotis vpravo. Útvar bol vcelku odstránený pomocou lasera. Klinicky išlo o benígnu retenčnú cystu. Zároveň bol laserom odstránený ohraničený, hladký, živočervený tumor tuhšej konzistencie, veľkosti 1 cm, ktorý vyrastal zo zadnej tretiny vestibulárnej riasy vľavo. Klinicky išlo o v.s. benígnu léziu. Ostatný nález v hrtane aj hltane bol v norme. Operačný výkon aj pooperačné obdobie bolo bez komplikácií.

Histopatologickým vyšetrením sa potvrdila lymfoepitelová cysta epiglotis. Na základe histomorfológie a imunoprofilu (pozitivita nádorových buniek na neurón špecifickú enolázu (NSE), chromogranín, synaptofyzín a CD56), bol nález na vestibulárnej riase vľavo hodnotený ako dobre diferencovaný neuroendokrinný karcinóm (grade I; typický karcinoid) (obr. 1). Perineurálne, endovaskulárne ani lymfovaskulárne šírenie nádorových štruktúr nebolo prítomné. Resekčné okraje boli bez známok nádorového rastu (resekcia bola kompletná).

V rámci stagingu bolo doplnené CT vyšetrenie krku, hrudníka a brucha, ktoré neopísalo patologickú léziu v opisovaných lokalitách. Konzultovaný onkológ vzhľadom na histológiu a chirugický zákrok adjuvantnú liečbu neindikoval.

Pacient bol pravidelne kontrolovaný (1. rok každé 2-3 mesiace, 2. a 3. rok 4-6 mesiacov) ORL lekárom. Fibroendoskopické vyšetrenie s NBI bez nálezu lokoregionálnej recidívy. V súčasnosti je pacient 3 roky po chirurgickej liečbe, bez známok lokoregionálnej recidívy ochorenia. Ostáva v sledovaní ORL lekára.

KAZUISTIKA 2

55-ročný muž bol gastroenterológom odoslaný na ORL vyšetrenie pre nález tumoru na aryepiglotickej riase vľavo, ktorý bol náhodne detegovaný pri gastrofibroskopickom (GFS) vyšetrení. GFS bolo vykonané pre pyrózu.

Pacient bol dispenzarizovaný kardiológom pre ischemickú chorobu srdca, pred 8 rokmi prekonal infarkt myokardu. Liečil sa na diabetes mellitus, kompenzovaný, užíval perorálne antidiabetiká. Pred 10 rokmi mu bola vykonaná pravostranná orchiektómia pre zhubný nádor testis, následne absolvoval liečbu externou rádioterapiou v celotelovej dávke 30,6 Gy. Bol dispenzarizovaný urológom aj onkológom – ochorenie je v remisii. Muž bol fajčiar - fajčil 35 rokov, 10-15 cigariet denne. Rodinná anamnéza v zmysle výskytu nádorových ochorení bola negatívna. Pracoval ako obsluha palivovej cisterny.

Pacient ťažkosti z ORL oblasti neudával. Bol bez dysfágie, bez dyspnoe, hlas bol jasný, zvučný. ORL vyšetrením sa mediálne na aryepiglotickej riase vľavo zistil guľatý, ružovočervený, hladký tumor na užšej báze. Bol 5 mm veľký.  Ostatný ORL nález bol primeraný. Stav bol hodnotený ako polyp s odporúčaním observácie.

O mesiac mu bola vykonaná kontrolná flexibilná endoskópia horného aerodigestívneho traktu s nálezom miernej progresie veľkosti tumoru a bola indikovaná chirurgická liečba. V celkovej anestézii bola vykonaná laryngomikrochirurgia podľa Kleinsassera. Peroperačne nález hladkého guľatého ružovočerveného tumoru veľkosti 7 mm. Bol lokalizovaný mediálne na aryepiglotickej riase vľavo. Bol odstránený vcelku. Klinicky išlo v.s. o benígnu léziu. Operačný výkon aj pooperačné obdobie bolo bez komplikácií.

Imunohistochemicky boli nádorové bunky pozitívne na farbenie pre synaptofyzín, chromogranín, CD56, NSE (obr. 2). Boli pozorované náznaky suspektného perineurálneho a fokálne endovaskulárneho (venózneho) šírenia nádorových štruktúr. Jednoznačné lymfovaskulárne šírenie nádorových štruktúr sa nedetegovalo. Resekčné okraje boli bez známok nádorového rastu (resekcia bola kompletná).

Z histomorfologického nálezu v korelácii s výsledkami imunohistochemických vyšetrení bola stanovená diagnóza - primárna neuroendokrinná neoplázia laryngu v zmysle dobre diferencovaného neuroendokrinného tumoru (grade I; typický karcinoid), ale vzhľadom na náznaky perineurálnej a endovaskulárnej (venóznej) invázie je možné správanie sa ako u stredne diferencovaného neuroendokrinného tumoru (grade II; atypický karcinoid).

Pacientovi bolo následne doplnené PET/CT vyšetrenie so záverom: bez patologickej lymfadenopatie na krku, bez nálezu zvýšeného metabolizmu glukózy, bez známok metastáz, bez diseminácie ochorenia (obr. 3A). Vzhľadom na diagnózu neuroendokrinného karcinoidu bola realizovaná aj scintigrafia somatostatínových receptorov so záverom: bez prítomnosti ložiskového nálezu zvýšeného hromadenia 99mTc-Tektroyd-u charakteru diferencovaného NET s expresiou somatostatínových receptorov (obr. 3B).

Pacient bol odoslaný na onkologické konziliárne vyšetrenie. Vzhľadom na výsledok vyšetrení ako aj charakter ochorenia ďalšia liečba – chirurgická ani onkologická nebola indikovaná. Pacient bol pravidelne kontrolovaný (každé 2-3 mesiace) ORL lekárom. Fibroendoskopické vyšetrenie s NBI bez nálezu lokoregionálnej recidívy.

Rok od ukončenia liečby bolo realizované CT vyšetrenie krku, hrudníka, brucha – bez nádorových zmien v opisovaných lokalitách. 18 mesiacov po liečbe bol doplnený octreoscan - bez prítomnosti ložiskového nálezu zvýšeného hromadenia 99mTc-Tektroyd-u.

Pacient je v súčasnosti 2 roky po liečbe, ostáva v dispenzarizácii ORL lekára. Raz za 6 mesiacov je realizované fibroendoskopické vyšetrenie s NBI.

DISKUSIA

Nádory hlavy a krku tvoria 3-5 % zo všetkých novodiagnostikovaných malignít ročne. Najčastejšie sa diagnostikuje spinocelulárny karcinóm horného aerodigestívneho traktu (t.j. ústna dutina, orofarynx, hypofarynx a larynx). NET v ORL oblasti sa vyskytuje veľmi zriedkavo (1, 4, 7). Tieto údaje sa potvrdili aj u našich pacientov. V rokoch 2011-2017 sme novodiagnostikovali malígny nádor horného aerodigestívneho traktu u 474 pacientov. Histopatologicky sa najčastejšie detegoval epidermoidný karcinóm (96 %). Neuroendokrinný karcinóm bol diagnostikovaný iba u dvoch pacientov (0,4 %). V obidvoch prípadoch NET postihoval hrtan, ako sme prezentovali v našich kazuistikách.

Neuroendokrinné nádory predstavujú heterogénnu skupinu nádorov s rozdielnou biologickou povahou, prognózou a pestrou symptomatológiou. Tieto nádory sa vo všeobecnosti zaraďujú medzi tie s nízkou incidenciou. Mnohé NETy sú však klinicky nemé, preto sa môžu vyskytovať častejšie ako sa predpokladá. Aj u našich pacientov sa diagnostikovali náhodne. Okrem toho za posledných 30 rokov došlo k výraznému vzostupu incidencie týchto nádorov. Ako príčina sa predpokladá zlepšenie diagnostiky, najmä dostupnosť endoskopických metód, pokrok v rádiologických zobrazovacích modalitách (CT, MRI), ako aj dostupnosť somatostatínovej receptorovej scintigrafie či PET/CT (5, 6, 10, 11).

Klinický obraz u pacienta s NETom je nešpecifický. Je modifikovaný lokálnymi prejavmi nádoru, typická je však symptomatológia z nadprodukcie hormonálne látok, ako je karcinoidový syndróm (flush, hnačka, kardiálne poškodenie, bronchiálna astma), hypoglykémia, alebo recidivujúce peptické ulkusy gastroduodena. Podľa prítomnosti klinických prejavov, ktoré súvisia s produkciou látok hormonálnej povahy, ich delíme na funkčné a nefunkčné. Vo všeobecnosti majú nefunkčné nádory horšiu prognózu. Funkčné NETy sa väčšinou detegujú v GITe a v pľúcach, v ostatných lokalitách ide väčšinou o nefunkčné typy, ako to bolo aj u našich pacientov (5, 11).

V posledných rokoch došlo k významným zmenám v klasifikácii týchto nádorov či už Svetovou zdravotníckou organizáciou (WHO), alebo Európskou spoločnosťou pre neuroendokrinné tumory (ENETS). V terminológii NETov GITu názov „karcinoid“ nahradil názov NET, resp. neuroendokrinný karcinóm, a názov karcinoid sa rezervuje pre NETy s „klasickým“ karcinoidovým syndrómom. V klasifikácii NETov pľúc, týmusu, ale aj nádorov ženského genitálu (najmä ovária), prsníka, prostaty a močového systému názov „karcinoid“, resp. „atypický karcinoid“, stále perzistuje (9, 10).

NETy sa, podobne ako iné nádory, delia na dobre a zle diferencované nádory. Dobre diferencované rastú obyčajne pomaly, zatiaľ čo zle diferencované rýchlo progredujú a diseminujú, sú rezistentné na liečbu a osud pacienta je často fatálny (8, 9).

Pojem „grade“ lepšie odráža biologickú agresivitu nádoru a možnosť vyjadrenia sa k prognóze ochorenia. Podľa ENETS sa rozoznávajú nízko (G1), stredne (G2) a vysokomalígne (G3) NETy, pričom nízkomalígne sú indolentné a vysokomalígne naopak vysoko agresívne (9).

Ako je uvedené v tabuľke 1, dobre diferencované NETy sú nízko alebo stredne malígne a zle diferencované NETy sú a priori vysokomalígne nádory. Zatiaľ nie je jasné, či dobre diferencované nádory môžu byť zároveň vysokomalígne, alebo či môže dôjsť k progresii z nízko do vysokomalígneho NET („k dediferenciácii“ NET ako ju poznáme pri karcinómoch) a ako často sa tento fenomén vyskytuje (8, 9).

Od roku 2010 je platná samostatná TNM klasifikácia pre NETy GITu (3). V prípade NET iných orgánových systémov sa postupuje podľa princípov príslušnej TNM klasifikácie pre karcinómy.

Diagnostika NETov sa opiera predovšetkým o špecifické klinické príznaky, histologické vyšetrenie, hladiny hormónov a zobrazovacie metódy nukleárnej medicíny. Rádiologické obrazy sú nešpecifické a neumožňujú ich oddiferencovanie od častejších patológii v danej oblasti. Diagnózu je možné určiť iba na základe histopatologického vyšetrenia. Dôležitú úlohu tu zohrávajú predovšetkým imunohistochemické kritériá dôkazu cytoplazmatických NE (neuroendokrinných) markerov (napr. NSE), adhezívnych molekúl (napr. CD56), sekrečných granúl (chromograníny A-C, CD57 a i.) a synaptických vezikúl (synaptofyzín). Dnes sa považuje za dostatočný dôkaz chromogranínu A a synaptofyzínu (1, 8, 9). Aj v našich kazuistikách bolo imunohistochemicky nádorové tkanivo pozitívne na NSE, CD56, chromogranín a synaptofyzín.

Hlavný význam diagnostiky NET spočíva v ich odlíšení od epitelových, resp. iných nádorov. Skupinu neuroendokrinných karcinómov, ako sú málo diferencované až nediferencované, ktoré predstavujú zväčša agresívne nádory, je potrebné odlíšiť od „klasických“ karcinómov, ktoré pri imunohistochemickom vyšetrení vykazujú fokálnu NE expresiu (najmä chromogranínu A a synaptofyzínu), ako výraz heterogenity diferenciácie nádorových buniek.

Ďalej je potrebné odlíšiť fokálnu NE diferenciáciu v tumore, ktorá je do veľkosti 5 mm. V takom prípade hovoríme o tzv. „tumor let“, nie o neuroendokrinnom tumore. Význam fokálnej NE diferenciácie nie je jednoznačne známy, dáva sa do spojitosti s horšími prognostickými parametrami (napr. identifikácia fokálnej NE diferenciácie v adenokarcinóme prostaty je spájaná s agresívnym typom nádoru, ktorý je hormonálne rezistentný) (9).

V manažmente pacientov s NETom sa v súčasnosti stále častejšie využívajú metódy nukleárnej medicíny, predovšetkým pozitrónová emisná tomografia (PET) a scintigrafia somastatínovými receptormi. 

18FDG (fluorodeoxyglukóza) používaná pri PET sa vychytáva v málo diferencovaných NEToch. Väčšina NETov je však dobre diferencovaných. Z toho dôvodu ich zobrazovanie na princípe zvýšeného glukózového metabolizmu nepatrí medzi základné vyšetrenia v diagnostickom algoritme, ale ako doplňujúce na odhalenie nediferencovanej zložky týchto nádorov, čo je zlým prognostickým faktorom (6).

Neuroendokrinné nádory majú na povrchu nádorových buniek prítomné receptory pre somatostatín, čo umožňuje ich lokalizáciu prostredníctvom značkovaného oktreotidu (Indium 111 alebo Technécium 99), tzv. Octreoscanom. Vyšetrenie je indikované u pacientov s dobre diferencovaným NETom, u ktorého predpokladáme overexpresiu somatostatínových receptorov v epitopoch na povrchu nádorového tkaniva. Aplikáciou rádiofarmaka sa zobrazí primárny tumor, ako aj metastázy (6, 10).

Novinkou v zobrazovaní NETov je vyšetrenie PET/CT s 68Gálium DOTA peptidmi, ktoré má lepšiu rozlišovaciu schopnosť (cca 2 mm verzus 7,5 mm pri scintigrafii). Špecifita a senzitivita tohto vyšetrenia sa udáva 92-98 %, resp. 90-98 % (2).

Pri funkčných NEToch sa laboratórne potvrdí nadprodukcia príslušného hormónu, event. jeho metabolitu (napr. hypoglykémia, elevovaný sérový gastrín, vylučovanie metabolitu serotonínu, t.j. kyseliny 5-hydroxyindooctovej močom). Z nádorových markerov sa stanovuje chromogranín A, ktorý predstavuje najlepšie definovaný cirkulujúci biomarker vhodný pre všetky typu NET. Ďalej sa sleduje neurón špecifická enoláza, pri ktorej sa nezistili signifikatné rozdiely pri funkčných a nefunkčných NEToch (5, 10).

V ORL oblasti sú NETy väčšinou hormonálne neaktívne, preto sa vyšetrenia zamerané na hladiny hormónov bežne nevykonávajú. Odporúča sa stanoviť nádorové markery, ktoré môžu odrážať dynamiku ochorenia (10).

V manažmente pacientov s NETom je nevyhnutný multidisciplinárny prístup, vrátane tzv. druhého čítania patológa na špecializovanom pracovisku. U našich pacientov sme zvolili kombináciu endoskópie a zobrazovacieho vyšetrenia. Endoskopicky išlo v obidvoch prípadoch o tuhší, ohraničený tumor červenofialovej farby, ktorý bol výraznejšie vaskularizovaný.

PET/CT, ako aj Octreoscan, sme doplnili u pacienta s NETom aryepiglotickej riasy, u ktorého bolo podľa histologického vyšetrenia naznačené perinerurálne a endovaskulárne šírenie tumoru. To neumožňovalo presne predpokladať biologické správanie tumoru.

U pacienta s dobre diferencovaným NETom vestibulárnej riasy sme doplnili CT vyšetrenie krku, hrudníka a brucha, čo patrí k štandardným stagingovým vyšetreniam. U obidvoch pacientov išlo teda o T1N0M0 NET supraglotickej časti hrtana.

Je dôležité si uvedomiť, že u pacienta s NETom sa môže nachádzať aj iný nádor. Pri analyzovaní obdobia rokov 1992–1999 až 22,4 % pacientov s NETom malo zistený ďalší nekarcinoidný nádor. Najvyššie percento asociovaných tumorov sa vyskytovalo pri karcinoidoch tenkého čreva (29 %). Okrem toho NETy majú rôzny metastatický potenciál, ktorý nesúvisí s veľkosťou primárneho tumoru. Aj malé NETy do 0,5 mm môžu metastázovať. Preto sú vždy potrebné pravidelné lokálne kontroly, ako aj realizácia zobrazovacích vyšetrení pred aj po liečbe (10, 11). 

Liečba je komplexná. U lokalizovaného ochorenia je metódou voľby chirurgická resekcia. Adjuvantná systémová liečba nie je indikovaná. U lokálne pokročilého a/alebo metastatického ochorenia je indikovaná paliatívna chirurgická liečba primárneho tumoru a/alebo MTS, zmysle zmenšenia nádorovej masy chirurgicky (debulking), embolizáciou, alebo rádiofrekvenčnou abláciou.

Systémová liečba je používaná u primárneho nádoru, ak je inoperabilný alebo u progredientnej choroby.

Liečba radioizotopmi je účinná u symptomatických inoperabilných alebo generalizovaných dobre diferencovaných NEToch. Pri tejto liečbe sa využíva schopnosť nádorov vychytávať rádionuklidom značený oktreotid.

Chemoterapia je indikovaná u málo diferencovaných a anaplastických nádorov, ktoré nemajú somatostatínové receptory a nemajú hormonálnu aktivitu. Tieto nádory odpovedajú na chemoterapiu až v 70 % s celkovou dĺžkou odpovede na 8-10 mesiacov. Chemoterapia je indikovaná aj paliatívne v pokročilých štádiách pri nedostatočnom efekte ostatných liečebných modalít.

Rádioterapia je indikovaná s paliatívnym cieľom analgetickej liečby u kostných metastáz, alebo k zmierneniu príznakov po vyčerpaní všetkých možností liečby (10, 11).

Prežívanie pacientov ovplyvňuje histologická charakteristika nádoru, hormonálna aktivita, primárna lokalizácia nádoru, rozsah ochorenia a resekovateľnosť tumoru. 5-ročné prežívanie v celej skupine pacientov bez ohľadu na primárnu lokalizáciu je 67,2 %. Lokalizované NETy majú dobrú prognózu, medián prežívania je 18,6 roka. Pacienti s regionálnym postihnutím LU majú medián prežívania 9,3 roka. Medián prežívania pacientov s metastatickými NETmi je 33 mesiacov (5, 11).

Najlepšiu prognózu majú dobre diferencované, lokalizované tumory, bez prítomnosti metastáz, bez hormonálnej aktivity, ktoré je možné úplne chirurgicky odstrániť. U týchto pacientov nie je indikovaná adjuvantná liečba, iba pravidelná dispenzarizácia (v úvode každé 2-3 mesiace, neskôr raz za 6 mesiacov) (10).

ZÁVER

Neuroendokrinný tumor sa najčastejšie diagnostikuje v tráviacom trakte a tracheobronchiálnom strome, avšak zriedkavo sa môže nachádzať aj v hornom aerodigestívnom trakte. Typicky sa prezentuje ako ohraničený, fialovočervený, tuhší tumorózny útvar, ktorý sa deteguje náhodne, alebo na základe lokálnych symptómov z prítomnosti tumoru.

Diagnózu je možné určiť iba na základe histopatologického vyšetrenie. V rámci určenia stagingu, ako aj monitorovania liečebnej odpovede, sa využívajú čoraz častejšie moderné metódy nukleárnej medicíny, ako je PET/CT a Octreoscan, a najnovšie aj PET/CT s 68Gálium DOTA peptidmi.

V liečbe je indikovaná primárne resekcia tumoru, pri metastatickej chorobe zmenšenie objemu nádorovej masy. Pri dobre diferencovaných NEToch sa podávajú analógy somatostatínu, chemoterapia je indikovaná u málo diferencovaných a anaplastických nádorov. Rádioterapia je indikovaná paliatívne.

Čestné vyhlásenie o konflikte záujmov

Autori čestne prehlasujú, že práca nebola priamo ani nepriamo ovplyvnená firemnými záujmami.

Adresa ke korespondenci:

MUDr. Barbora Uhliarová, PhD.

Oddelenie otorinolaryngológie: FNsP FD Roosevelta

Námestie L. Svobodu 1

974 00 Banská Bystrica

Slovenská republika

e-mail: b.uhliarova@gmail.com