Vyhodnocení resekčních okrajů a jejich prediktivní hodnota při léčbě karcinomu ústní dutiny

Evaluation of Resection Margins and Their Predictive Value in Treatment of Oral Cavity Carcinoma

The evaluation of resection margins in surgical treatment of oral cavity carcinoma is an important prognostic factor. Sometimes it is difficult to perform the resection in the healthy tissue because of relatively small field of operation, presence of important anatomical structures in the region of oral cavity, and advanced stage of the oncogenic disease in most patients. The outcome of resection margin zone examination modifies individually further therapeutic procedure. Lot of studies point out both increased occurrence of relapses and overall survival outcome setback in patients with positive surgical margin with regard to the presence of tumor cells.

This paper analyses a file of 71 patients with oral cavity spinocellular carcinoma in whom the surgery was a treatment part of oncogenic disease. Either the occurrence or the tumor proximity in the resection margin was detected in 28.2 % of findings. Dates of 65 patients in total were processed with focus on local relapse occurrence during there years. In case of either positive or proximate margin a local relapse occurred in 47.4 % (9/19) of patients, in case of negative margin in local relapse occurred in 26.1 % (12/46) of patients. Positive or proximate margin occurred most frequently in category T3; upper alveolar process and palate was the most frequent localization, i.e. in 55.6 % (9/15) of patients. Expressive decrease in occurrence of local relapses was recorded in case of negative surgical margin.

Key words:
oral cavity carcinoma, surgical margin,, surgical therapy evaluation, local relapse.

Autoři: O. Bulik ¹; M. Machálka ¹; O. Liberda ¹; J. Jarkovský ² ; R. Foltán ³; J. Kyclová ⁴
Působiště autorů: Klinika ústní, čelistní a obličejové chirurgie LF MU a FN, Brno, přednosta doc. MUDr. M. Machálka, CSc. ¹; Institut biostatistiky a analýz LF a PřF MU, Brno ²; Stomatologická klinika 1. LF UK a VFN, Praha ³; ÚPA – Patologie, FN, Brno ⁴
Vyšlo v časopise: Otorinolaryngol Foniatr, 59, 2010, No. 2, pp. 72-76.
Kategorie: Původní práce

Souhrn

Vyhodnocení chirurgických okrajů resekátů při chirurgické léčbě karcinomu ústní dutiny je důležitým prognostickým faktorem. Vzhledem k relativně malému operačnímu poli, přítomnosti důležitých anatomických struktur v oblasti ústní dutiny a pokročilosti nádorové nemoci u většiny pacientů, je někdy obtížné provést resekci s doporučenou bezpečnostní zónou 1 cm v makroskopicky zdravé tkáni. Výsledek vyšetření okrajové zóny resekátů individuálně modifikuje další terapeutický postup. Mnoho studií poukazuje na zvýšený výskyt recidiv a zhoršení výsledků celkového přežití u pacientů s pozitivním chirurgickým okrajem vzhledem k přítomnosti nádorových buněk.

Práce analyzuje soubor 71 pacientů se spinocelulárním karcinomem ústní dutiny, u kterých chirurgie byla součástí léčby nádorového onemocnění. Přítomnost nebo blízkost nádoru v okraji resekátu byla zaznamenána ve 28,2 % nálezů. Byly zpracovány údaje 65 pacientů se zaměřením na výskyt lokální recidivy po dobu sledování tří let. Při výskytu pozitivního nebo blízkého okraje došlo k lokální recidivě u 47,4 % (9/19) pacientů, při negativním okraji bylo zaznamenáno 26,1 % (12/46) recidiv. Pozitivní nebo blízký chirurgický okraj se vyskytoval nejčastěji u T3 kategorie, 43,5 %; nejčastější lokalizací byl horní alveorální výběžek a patro - 55,6 % (5/9). Bylo zaznamenáno výrazné snížení výskytu lokálních recidiv v případě negativního chirurgického okraje.

Klíčová slova:
karcinom ústní dutiny, chirurgický okraj, vyhodnocení chirurgické terapie, lokální recidiva.

ÚVOD

Cílem chirurgické terapie zhoubného nádoru je jeho kompletní odstranění. V současné době není metoda, která by jednoznačně určila hranice nádoru před zahájením léčby. Na základě klinických zkušeností je snahou provádět resekci v bezpečné vzdálenosti od makroskopicky viditelné hranice nádoru, většinou je doporučená 10mm okrajová zóna zdravé tkáně. Vyhodnocení chirurgických okrajů resekátu je důležitým prognostickým faktorem. Dalšími prognostickými faktory jsou například nález metastáz v krčních uzlinách, tloušťka nádoru, stadium nádorové nemoci, grading karcinomu. Nález pozitivních nebo blízkých okrajů ve vztahu k přítomnosti nádorových buněk významně zhoršuje celkové přežití a zvyšuje možnost lokální recidivy. Za „negativní chirurgický okraj“ se obecně považuje nepřítomnost nádorových buněk ve vzdálenosti 5 mm od okraje resekátu při histologickém vyšetření, ale tato vzdálenost v literatuře není jednoznačně určená a podložená studiemi.

MATERIÁL A METODIKA

V období let 2000-2004 jsme léčili na Klinice ústní, čelistní a obličejové chirurgie LF MU a FN Brno 122 pacientů se spinocelulárním karcinomem ústní dutiny. Ze zkoumaného souboru pacientů jsme zpracovali problematiku a výtěžnost informace o okraji resekátu při chirurgické léčbě lokálního nálezu. Z celkového počtu operovaných pacientů jsme dohledali histologický popis okrajů resekátu u 71 pacientů, vyhodnotili jsme záznamy od 65 pacientů s dobou sledování minimálně tři roky, nebo do výskytu lokální recidivy.

Hodnocené resekáty jsme rozdělili do dvou kategorií, které jsme dále statisticky zpracovali. Do skupiny s „pozitivním okrajem“ byly zařazeny vzorky s přítomností nebo bezprostřední blízkostí nádorových struktur v okraji resekátu. Jestliže v resekčním okraji do vzdálenosti asi 2 mm nebyly nalezeny nádorové buňky, nález byl ohodnocen jako „okraje resekátu bez přítomnosti nádoru“ a byl zařazen do kategorie „negativní okraj“. Preparáty byly zpracovány standardní metodou: po minimálně 24 hod. trvající formaldehydové fixaci byl resekční okraj označen tuší (+-) a materiál prokrájen paralelními řezy. V místě makroskopicky nejbližšího průniku nádorového infiltrátu k resekčnímu okraji byl proveden odběr tkáně na histologické vyšetření.

Vyhodnotili jsme chirurgické okraje resekátu vzhledem k velikosti nádoru a jeho lokalizaci. Dále jsme zpracovali a analyzovali výsledky léčby u 65 pacientů sledovaných minimálně tři roky, nebo do výskytu recidivy. Pro popis dat byla využitá standardní popisná statistika – procentuální zastoupení pro kategoriální data, průměr, medián a další popisné statistiky spojitých dat. Celkové přežití a vliv resekčních okrajů na celkové přežití byl hodnocen pomocí standardní metodiky analýzy přežití. K vizualizaci bylo využito Kaplan-Meierových křivek, pro otestování rozdílů mezi skupinami pacientů pak long-rank testu.

VÝSLEDKY

Okraje resekátu jsme vyhodnocovali u 71 případů, pozitivní chirurgický okraj jsme zaznamenali u 28,2 %. Při analýze podle velikosti nádoru jsme zaznamenali přítomnost / blízkost nádoru v okraji resekátu v kategorii T1 u 16,7 %; T2 23,1 %; T3 43,5 % a T4 20,0 % (graf 1, tab. 1). Vyhodnotili jsme nejčastěji se vyskytující lokalizaci karcinomu ústní dutiny, karcinomy jazyka a spodiny ústní dutiny (celkem 52 resekátů), kde nejvíce pozitivních resekátů jsme zaznamenali v kategorii T3 45 % (9/20) a T4 25 % (1/4) (graf 2, tab. 2). Při vyhodnocení jednotlivých lokalizací jsme zaznamenali nejvíce pozitivních resekátů v lokalizaci horní alveolární výběžek a patro - 55,6 % (5/9). V oblasti jazyk a spodina ústní dutiny jsme zaznamenali 25 % (13/52) pozitivních chirurgických okrajů, podobně i pro oblast dolní alveolární výběžek a trigonum retromolare (25 %, 2/8).

**Graf 1. Stav okraje resekátu vzhledem k velikosti nádoru (pacienti s vyhodnoceným okrajem, N=71).**

**Tab. 1. Stav okraje resekátu vzhledem k velikosti nádoru.**

**Graf 2. Stav okraje resekátu vzhledem k velikosti nádoru v lokalizaci jazyk a spodina ústní dutiny (pacienti s lokalizací nádoru jazyk a spodina ústní dutiny, N=52).**

**Tab. 2. Stav okraje resekátu vzhledem k velikosti nádoru v lokalizaci jazyk a spodina ústní dutiny.**

Provedli jsme analýzu 65 pacientů sledovaných minimálně tři roky, nebo do výskytu lokální recidivy. Při výskytu pozitivního okraje došlo k lokální recidivě u 47,4 % (9/19) pacientů, při negativním okraji u 26,1 % (12/46) pacientů.

Při vyhodnocení lokálních recidiv u pacientů sledovaných minimálně tři roky nebo do výskytu recidiv jsme zaznamenali ve skupině bez pooperační radioterapie (33 pacientů) a výskytu pozitivních okrajů 62,5 % (5/8) lokálních recidiv a 28,0 % (7/25) lokálních recidiv v případech negativních okrajů. Ve skupině pacientů s pooperační radioterapii (23 pacientů) a s pozitivním okrajem bylo 57,1 % (4/7) lokálních recidiv a 37,5 % (6/16) lokálních recidiv při negativním okraji resekátu (graf 3, tab. 3).

Graf 3. Lokální recidiva vzhledem ke stavu okraje resekátu a pooperační radioterapii (dlouhodobé sledování). Bází pro analýzu jsou pacienti s výskytem události nebo s dobou sledování delší než 3 roky.

**Tab. 3. Lokální recidiva vzhledem ke stavu okraje resekátu a pooperační radioterapii (dlouhodobé sledování).**

Při výskytu pozitivních chirurgických okrajů jsme zaznamenali medián celkového přežití 24,5 měsíce a při negativních 48,0 měsíců (graf 4). Tříleté celkové přežití pro skupinu pacientů s pozitivním chirurgickým okrajem jsme zaznamenali u 47,4 % (9/19); pro skupinu s negativním okrajem to bylo 66,0 % (31/47).

**Graf 4. Vliv okrajů na celkové přežití u operovaných pacientů.**

DISKUSE

Vyšetření chirurgických okrajů resekátů je významným prognostickým faktorem, i když nejsou jednoznačně určena kritéria pro vzdálenost a histologický obraz negativního nálezu. V literatuře se uvádí jako kritická vzdálenost 5 mm, ale není jednotný názor na hodnocení dysplazií buněk nebo carcinoma in situ v okraji resekátu (2). Uváděná kritická vzdálenost není jednoznačně stanovená a doložená studiemi. V našem souboru jsme do kategorie „negativní okraj“ zařadili resekáty bez výskytu nádorových buněk ve vzdálenosti přibližně 2 mm a více od okraje.

Naše výsledky vzhledem k nízkým počtům neumožňují vyhodnotit u většiny kategorií statistickou významnost. Sutton a spol. (4) uvádějí studii 200 pacientů s karcinomem ústní dutiny a orofaryngu a zaznamenali 46,5 % pozitivních nebo blízkých okrajů, v naší studii 28,2 %. Rozdíl v množství blízkých okrajů je pravděpodobně způsobený odlišně stanovenou kritickou vzdáleností. Podle lokalizace karcinomu jsme zaznamenali podobný nález v oblasti spodiny ústní dutiny; Sutton 72 % negativních okrajů, naše studie 75 %. Suttonova studie uvádí 12 % lokálních recidiv při negativních okrajích (naše 26,1 %), ale zaznamenali jsme podobné tříleté celkové přežití 66,0 % (Sutton 5leté celkové přežití 54,0 %). Ribeiro (3) vyšetřoval resekáty 82 pacientů s karcinomem ústní dutiny. Při nálezu nádoru v okraji resekátu uvádí 86% (8/12) výskyt lokálních recidiv a 13% (2/15) při blízkém okraji do 5 mm. K lokálním recidivám došlo u 37 % (10/27) pacientů s pozitivním nebo blízkým okrajem, my jsme zaznamenali recidivu v 47,4 % (9/19) případů. Pokud byly provedeny reexcize na základě peroperačních vyšetření ze zmrazených řezů, bylo potvrzených 50 % pozitivních nálezů.

U pooperační radioterapie jsme nezaznamenali významný rozdíl ve výskytu lokálních recidiv při nálezu pozitivních okrajů ve skupině pacientů s a bez aplikované adjuvantní radioterapie. Naše počty pacientů v těchto kategoriích jsou nízké a neumožňují dělat statisticky významné závěry. Vikram (5) zaznamenal významný rozdíl ve výskytu lokálních recidiv ve skupině s pozitivním chirurgickým okrajem a aplikovanou pooperační radioterapií, a to 10,5 % lokálních recidiv, ve srovnání s výskytem 73 % recidiv ve skupině pacientů bez pooperační radioterapie. Sutton (4) uvádí při aplikované radioterapii snížení lokálních recidiv, ale celkové přežití není významně ovlivněno.

Není zcela prokázána souvislost mezi výskytem recidiv karcinomu a nálezem nádorových buněk v těsné blízkosti okraje. Pro určení prognózy je důležitější vyhodnocení hlubokého okraje resekátu než povrchového. Weijers a spol. (6) provedli analýzu 68 pacientů s karcinomem jazyka a spodiny ústní dutiny, u kterých proběhla pouze chirurgická léčba a hluboké okraje resekátu byly vyhodnoceny jako negativní nebo blízké na přítomnost nádoru. Zaznamenali 2 lokální recidivy z 30 resekátů s negativním okrajem a 3 recidivy z 38 resekátů s blízkým okrajem (do 0,5 cm). U 4 resekátů popisují blízký okraj asi 0,1 cm bez výskytu recidivy a u 3 pacientů s lokální recidivou byl zaznamenán chirurgický okraj 0,13–0,41–0,44 cm.

V mnoha studiích je uváděno vyšší riziko výskytu lokálních recidiv v případě perineurálního šíření tumoru. Weijers (6) uvádí výskyt lokální recidivy s popsaným perineurálním šířením tumoru pouze v jednom případě z pěti (5/68) zaznamenaných recidiv. U dalších sedmi případů perineurálního šíření recidiva po dobu sledování minimálně pěti let nebyla zaznamenána. Někteří autoři (4) vyslovují právě domněnku, že recidivy nádoru nemusí souviset s výskytem nádorových buněk v blízkosti chirurgického okraje, a tedy s nedostatečností rozsahu ablace, ale spíš svědčí o agresivním chování některých typů spinocelulárního karcinomu. Podle Suttona chování nádoru by se mohlo určit právě na základě perineurálního a intravaskulárního šíření tumoru již při diagnostické excizi a podle toho plánovat radikalitu výkonu. Zaznamenal vyšší výskyt perineurálního a vaskulárního šíření v případech pozitivních nebo blízkých chirurgických okrajů, ale nevyhodnocuje výskyt lokálních recidiv v souvislosti s perineurálním a vaskulárním šířením. Weijers (6) tuto závislost ve své práci nepotvrdil.

Přínosem by mohlo být vyšetření chirurgických okrajů na molekulární úrovni. Brennan a spol. (1) popisují nález mutací p53 u 52 % vzorků s histologicky negativním okrajem, z toho u 38 % pacientů došlo k recidivě. Naproti tomu nebyla zaznamenána žádná recidiva při negativním nálezu mutací p53 v okrajové zóně resekátů.

ZÁVĚR

Všechny citované i naše práce poukazují na vyšší výskyt lokálních recidiv v případech pozitivních okrajů. Z naši práce nelze jednoznačně určit přínos pooperační radioterapie v souvislosti s pozitivitou okraje. Z našich výsledků se zdá, že pozitivní okraj má větší vliv na výskyt lokální recidivy než aplikace pooperační radioterapie. Pro okraje blízké nelze určit jednoznačně prognostický závěr. Je potřeba dalších studií k upřesnění kritické vzdálenosti od okraje a zavedení jednoduché rychlé metody k vyšetření dané oblasti na molekulární úrovni.

MUDr. Oliver Bulik, Ph.D.
Pellicova 8b
602 00 Brno
e-mail: obulik@fnbrno.cz

Zdroje

1. Brennan, A. J., Mao, L., Hruban, R. H., Boyle, J. O., Eby, Y. J., Koch, M. W., Goodman, S. N., Sidransky, D.: Molecular assessment of histopathological staging in squamous cell carcinoma of the head and neck. N. Engl. J. Med., 332, 1995, s. 429-435.

2. Ravasz, L. A., Slootweg, P. J., Hordijk, G. J., Smit, F., Tweel, I.: The status of the resection margin as a prognostic factor in the treatment of head and neck carcinoma. J. Cranio-Maxillofac. Surg., 19, 1991, s. 314-318.

3. Ribeiro, N. F. F., Godden, D. R. P., Wilson, G. E., Butterworth, D. M.: Do frozen sections help achieve adequate surgical margins in the resection of oral carcinoma? Int. J. Oral Maxillofac. Surg., 32, 2003, s. 152-158.

4. Sutton, D. N., Brown, J. S., Rogers, S. N., Vaughan, E. D., Woolgar, J. A.: The prognostic implications of the surgical margin in oral squamous cell carcinoma. Int. J. Oral Maxillofac. Surg., 32, 2003, s. 30-34.

5. Vikram, B., Strong, E. W., Shah, J. P., Spiro, R.: Failure at the primary site following multimodality treatment in advanced head and neck cancer. Head Neck Surg., 6, 1984, s. 720-723.

6. Weijers, M., Snow, G. B., Bezemer, D. P. et al.: The status of the deep surgical margins in tongue and floor of mouth squamous cell carcinoma and risk of local recurrence; an analysis of 68 patients. Int. J. Oral Maxillofac. Surg., 33, 2004, s. 146-149.