IgG4 sklerozující cholangitida – zánět imitující nádor hlavy pankreatu a cholangiokarcinom

Souhrn

Východiska:

Imunoglobulin (Ig) G4 sklerozující cholangitida je vzácné zánětlivé onemocnění postihující žlučové cesty. Mezi příznaky patří obstrukční ikterus, celková slabost a váhový úbytek. Jedná se o rychle progredující onemocnění, které neléčené vede k jaterní cirhóze a portální hypertenzi, reaguje však dobře na léčbu kortikosteroidy. V laboratorních odběrech je charakteristická elevace hladin jaterních enzymů, bilirubinu, zvýšená koncentrace IgG4 a celkového IgG, někdy bývá zvýšené IgE s eozinofilií či CA 19-9. Jedná se o biliární formu IgG4 asociované nemoci, kdy je také běžné postižení více orgánů a velmi časté je souběžné postižení pankreatické. Je charakterizován atypickým nálezem v zobrazovacích metodách, který společně s klinickým nálezem napodobuje obraz maligního nádorového procesu v oblasti pankreatu a žlučových cest. Zaujímá tak důležitou roli v diferenciální diagnostice karcinomu pankreatu a cholangiokarcinomu, dále i primární sklerozující cholangitidy.

Případ:

Představujeme kazuistiku pacienta hospitalizovaného na našem pracovišti, přijatého původně pro infiltraci hlavy pankreatu. Multioborovou komisí bylo dále vyjádřeno suspicium na Klatskinův tumor a původní obraz pankreatu byl popsaný jako autoimunitní pankreatitida. V dalším průběhu nastalo pro atypický obraz cholangiografie podezření na možný IgG4 zánětlivý proces, který rozběhl řetězec dalšího došetřování.

Závěr:

Diagnostika IgG4 sklerozující cholangitidy je komplexní dle tzv. HISORt kritérií, posledním krokem bývá většinou až samotná odpověď na terapii, jako se potvrdilo i v případě daného pacienta. Podstatné je vyloučení maligního nádorového procesu.

Klíčová slova:

IgG4 asociovaná nemoc – imunoglobulin G – IgG4 pozitivní plazmatické buňky – sklerozující cholangitida – cholangiokarcinom – nádory slinivky břišní – cholangiografie – prednison

Úvod

Imunoglobulin (Ig) G4 sklerozující cholangitida (SC) je vzácné zánětlivé onemocnění postihující žlučové cesty. Jedná se o rychle progredující zánět, který většinou dobře reaguje na léčbu kortikosteroidy. Častým doprovodným nálezem je autoimunitní pankreatitida či jiný projev systémového IgG4 zánětu [1]. IgG4 SC je charakteristická atypickým nálezem na zobrazovacích metodách, který napodobuje obraz maligního nádorového procesu v oblasti pankreatu či žlučových cest. Zaujímá tak důležitou roli v diferenciální diagnostice karcinomu pankreatu a cholangiokarcinomu, dále i primární SC.

Kazuistika

Do naší péče byl k došetření a event. operaci odeslán 66letý muž pro významný váhový úbytek, obstrukční ikterus a suspektní infiltraci hlavy pankreatu dle vyšetření počítačovou tomografií (computed tomography – CT). Pacient byl v té době recentně po tranzitorní ischemické atace při parciální trombóze pravé vnitřní jugulární žíly, z anamnestických údajů byl dlouholetým „stopfumatorem“ s minulostí proběhlé odvykací alkoholové léčby, dále bez jiných přidružených onemocnění a bez alergií.

Doplněné endosonografické vyšetření (endoscopic ultrasound – EUS) popsalo netypický obraz infiltrace pankreatu, hypoechogenní ložisko cca 35 mm v hlavě pankreatu, stenotizující ductus choledochus i pancreaticus táhnoucí se do těla pankreatu a v těsném vztahu k mezenterickým cévám a truncus coeliacus.

Pro nejasnost a diskrepanci nálezu bylo provedeno další CT vyšetření břicha, které nález hodnotilo jako suspektní Klatskinův tumor typu IV, tedy centrální bifurkační typ cholangiokarcinomu, a postižení pankreatu bylo popsáno jako odpovídající autoimunitní pankreatitidě (obr. 1). Shodný závěr byl stanoven i na mezioborové onkologické indikační komisi a pacient byl směřován k zajištění žlučových cest drenáží a k získání histologického materiálu. Drenáž žlučových cest byla provedena cestou endoskopické retrográdní cholangiopankreatografie (ERCP) se zavedením duodenobiliárního drénu, klíšťková biopsie odebraná při ERCP z hilové oblasti žlučových cest neprokázala malignitu. Dle kontrolního EUS pankreatu obraz chronického zánětu s popisem stenotizace vývodů, provedena aspirační biopsie tenkou jehlou (fine needle aspiration biopsy – FNAB) slinivky, z které vyšel nález odpovídající chronické fibroproduktivní pankreatitidě, imunohistochemicky bylo vyšetření pro nedostatek materiálu nevýtěžné, s nálezem pouze ojedinělých plazmatických buněk.

V mezidobí byly provedeny výměny duodenobiliárního drénu, pro nedostatečnou drenáž byla zavedena perkutánní transhepatická drenáž (PTD). Při kontrolním nástřiku PTD bylo radiologem vysloveno podezření na IgG4 SC, a to pro atypický obraz cholangiografie (současné zúžení žlučovodů ve větvení, nerovnosti na ductus choledochus, nápadné lymfatické cévy) v souvislosti s nálezem na předchozích vyšetřeních (obr. 2, 3). Byl proveden odběr hladiny IgG4 a IgG v séru k diferenciální diagnostické rozvaze.

Vstupní laboratorní parametry při přijetí byly bilirubin 170 μmol/l, alaninaminotransferáza (ALT) 2 μkat/l, aspartát-aminotransferáza (AST) 2,9 μkat/l, gamaglutamyltransferáza (GGT) 16,5 μkat/l, alkalická fosfatáza (ALP) 14 μkat/l, alfa-amyláza (AMS) 0,64 μkat/l, CA 19-9 153 kU/l; antimitochondriální protilátky (anti-mitochondrial antibodies – AMA), protilátky proti hladkému svalu (anti-smooth muscle antibodies – ASMA), autoprotilátky proti mikrozomům jater a ledvin (liver kidney microsomes autoantibodies – anti-LKM) negativní, antinukleární protilátky (ANA – antinuclear antibody) pozitivní, CEA 1,08 μg/l negativní, AFP 1,1 kU/l negativní. Doplněné IgG4 bylo > 2,6 g/l (pozitivní hodnota při hladině ≥ 1,35 g/l) a celkové IgG > 16,6 g/l (referenční mez je 5,4–16,3 g/l).

Výstupní hodnoty při propuštění byly bilirubin 22,1 μmol/l, ALT 0,34 μkat/l, AST 0,48 μkat/l, GGT 3,02 μkat/l, ALP 3,87 μkat/l. Pacient byl předán do péče gastroenterologů ke sledování a zahájení terapie, počátek léčby kortikosteroidy byl však odložen po odeznění intermitentní cholangitidy a po vyřešení biliárního fluidothoraxu, který nastal jako komplikace PTD.

K doplnění časového přehledu diagnostického období je podstatné, že vyslovení podezření na IgG4 SC nastalo asi 2 týdny po převzetí pacienta do péče. Za 2 měsíce poté byla zahájena steroidní terapie nasazením prednisonu v dávce 40 mg/den na 14 dní. Dále se pokračovalo 30 mg/den dalších 14 dní a poté se dávka snížila na 20 mg/den.

Po 6 týdnech užívání došlo k poklesu bilirubinu na 10,9 μmol/l, hodnot ALT na 3,15 μkat/l a AST na 1,38 μkat/l, C-reaktivní protein (CRP) a krevní obraz byly v normě.

Po necelých 8 týdnech steroidní léčby bylo provedeno kontrolní CT s nálezem regrese, popsán ústup dilatace intrahepatických žlučových cest, původní zvýšené sycení stěny žlučovodu jen naznačené a úplná normalizace nálezu na pankreatu, bez ložiskové expanze (obr. 4–6). Vedlejším nálezem při průběhu PTD byla hypodenzní area s dvěma se vykreslujícími mikroabscesy.

Kontrolní cholangiografie přes PTD byla s většinovou normalizací žlučových cest, s ojedinělými zúženými úseky a lehce prostornější periferií, dále popsaný volně průchodný ductus choledochus a obvyklý obraz žlučníku (obr. 7, 8). Vzhledem k dobrému vyprazdňování kontrastní látky byla zavedena již jen zajišťovací cévka, která se s krátkým časovým odstupem mohla extrahovat.

Po 12 týdnech terapie nastal další pokles bilirubinu na 8,2 μmol/l, ALT na 1,42 μkat/l a AST na 0,67 μkat/l, prednison v dávce 20 mg/den.

Po 16 týdnech se projevil obraz postupné normalizace, celkový bilirubin 9,2 umol/l, ALT 0,94 ukat/l, AST 0,80 ukat/l, GGT 1,42 ukat/l, ALP 1,20 ukat/l, AMS 1,49 ukat/l, Leu 8,3, CRP < 1. Prednison na dalším snížení se střídáním dávek 20 a 10 mg/den, dochází k úplné normalizaci jaterních testů a bilirubinu, onkomarkery CEA, AFP, CA 19-9 po léčbě negativní. Po 10 měsících od počátku léčby trvá příznivý klinický a objektivní stav, prednison již jen v dávkách 10 a 5 mg střídavě s plánem zavedení 5 mg/den jako udržovací dávky.

Diskuze

IgG4 SC je zánětlivé fibrotizující onemocnění projevující se obstrukčním ikterem při stenotizaci žlučových cest, celkovou slabostí a úbytkem na váze. Jde o rychle progredující onemocnění, které neléčené vede k jaterní cirhóze a portální hypertenzi. V laboratorních parametrech dominuje elevace hladin jaterních indikátorových, cholestatických enzymů a bilirubinu, zvýšená koncentrace IgG4 (v 70 %), popř. i celkové IgG, ve 40 % i zvýšené IgE s eozinofilií [1,2]. Někdy bývá zvýšena hladina karbohydrátového antigenu CA 19-9. Z autoprotilátek mohou být pozitivní protilátky ANA, a to až v 50 % [3]. Typicky je toto onemocnění asociované s autoimunitní pankreatitidou (AIP) I. typu (v 70–80 %) [1,4,5] a ve 40–60 % také s bronchiálním astmatem či atopickou dermatitidou [3]. IgG4 SC se vyskytuje častěji u mužů, ve věku > 50 let (s mediánem 62 let) [1]. Predispozicí jsou japonské a korejské HLA haplotypy, incidence je tedy nejvyšší v Asii, přesněji je zmapována pouze v Japonsku, kde je 1,4 na 100 000 obyvatel, s prevalencí 4,6 na 100 000 obyvatel [6].

Nejdříve se předpokládalo, že IgG4 SC je podtypem primární sklerotizující cholangitidy (PSC), ale s ohledem na odlišnosti zahrnující jiné věkové rozpětí, absenci souvislosti s nespecifickými střevními záněty, jiné spektrum autoprotilátek a typickou spojitost mezi IgG4 SC a zvýšenou hladinou IgG4 se od tohoto předpokladu ustoupilo. Převažuje názor, že se jedná o biliární formu IgG4 asociované nemoci (IgG4 related disease – IgG4 RD).

IgG4 RD je systémové fibrosklerozující onemocnění spojené se zvýšenou hladinou IgG4. Nejčastěji postihuje pankreas, žlučové cesty, slinné žlázy, ledviny, plíce, dýchací cesty a retroperitoneum, dále lymfatické uzliny, slzné žlázy, štítnou žlázu, prostatu a také mléčnou žlázu [7]. Toto onemocnění bylo definované v letech 2000–2005 a patří do něho již dříve popisované syndromy jako Mikuliczův syndrom, Riedelova tyreoiditida, Küttnerův tumor a morbus Ormond.

Patogeneze IgG4 RD není plně objasněna, ale podkladem je jistě imunitní proces. Nebyly zatím nalezeny žádné specifické autoprotilátky. Mezi častěji zvýšené a spojené s AIP patří ANA, anti-karbonikanhydráza (aCA) a anti-laktoferrin (aLf) protilátky. Zvýšená hladina IgG4 v séru a ve tkáni je nejspíše vyvolaná recruitmentem IgG4 plazmocytů při zvýšené hladině cytokinů, především transformujícího růstového faktoru a interleukinu 10 (IL-10), produkovaných při chronickém zánětu. Nejpodstatnějším jevem je převaha imunitních dějů na bázi T helper 2 a T regulačních lymfocytů. Tento imunologický vzorec je stejný u alergií typu bronchiálního astmatu a atopického ekzému, s kterými se navíc choroba často pojí, jak bylo již zmíněno výše. Předpokládá se, že patogeneze tedy vzniká při chronické expozici mikrobiálním či nemikrobiálním antigenům [8].

Diagnostika IgG4 SC je komplexní a řídí se podle HISORt kritérií – sestává z jednotlivých úkonů od stanovení histologie vč. imunohistochemie (Histology) přes zobrazovací metody (Imaging), sérologické odběry (Serology), zhodnocení postižení dalších orgánů, která jsou typická pro IgG4 RD (Other organ involvement), a na závěr odpověď na terapii (Response to steroid therapy), která se může stát i tím posledním zásadním krokem ke stanovení konečné diagnózy [1].

V histologickém obraze získaného vzorku žlučových cest či jejich blízkého okolí dominuje lymfocyto-plazmocytární infiltrát, obliterující flebitida a fibrotické změny. Při imunohistochemickém barvení je průkazná přítomnost > 10 IgG4 pozitivních buněk na zorné pole u bioptického vzorku a > 50 IgG4 pozitivních buněk na pole ve tkáni resekátu. Průkazný je také poměr IgG4/IgG > 40 %. Limitací však může být nerovnoměrná distribuce IgG4 pozitivních buněk, nedostatečný vzorek tkáně a fenotyp fibrózy, které činí histologické vyšetření obtížným a poměrně často v konečném výsledku ne zcela výtěžným [9,10].

Obraz u IgG4 SC bývá víceméně atypický, v diferenciální diagnostice při podezření na nádorové onemocnění pankreatu či žlučových cest by se mělo na tuto skutečnost pamatovat. Dalším důležitým vodítkem je spojitost mezi IgG4 SC a AIP zmiňovaná výše, příp. současné postižení jiných orgánů. K radiodiagnostice se užívá standardně CT vyšetření a vyšetření magnetickou rezonancí (magnetic resonance imaging – MRI), dále cholangiografie – ať již méně častá MRI cholangiografie, tak klasická ERCP, anebo zobrazení cestou PTD, pokud je tato již zavedená.

U IgG4 SC na CT zobrazení je nápadné zesílení a difuzní sycení stěny žlučových cest vč. stěny žlučníku (obr. 9, 10), dále častá současná přítomnost AIP. Ta má typický obraz – difuzní nebo segmentární zvětšení slinivky se ztrátou lobulární struktury. Až u 70 % pacientů je postižena celá žláza, u 30 % pacientů je postižení jen fokální. Charakteristický je obraz „klobásovitého“ tvaru žlázy s vyhlazeným okrajem u 40–60 % pacientů (obr. 1). V postižených částech je patrné zúžení pankreatického vývodu s nepravidelnou stěnou, často přesahující délkou postižení třetinu vývodu. Dalším typickým znakem je fibróza a phlebitis obliterans týkající se malých a středních žil. Tyto změny jsou pak podkladem opožděného sycení postiženého parenchymu až v 90 % případů. Kolem slinivky může být přítomný hypodenzní lem odpovídající infiltraci okraje zánětlivými buňkami (12–40 % pacientů). Nikdy nejsou přítomné známky infiltrace cév, kalcifikace vzácně (18 % případů).

Na MRI vyšetření je slinivka T1 hypointenzní, na T2 lehce hyperintenzní. Na postkontrastních zobrazeních lze sledovat typicky opožděné sycení žlázy, v jejím okolí se nachází T1 a T2 hypointenzní lem. Na magnetické rezonanční cholangiopankreatografii je přítomno difuzní nebo segmentární zúžení a nepravidelnosti hlavního duktu. Není přítomno rozšíření vývodu před stenotickým úsekem. Typické jsou i extrapankreatické příznaky, postižení žlučových cest charakteristické stenózami se nachází až v 68–88 % případů. Velmi vzácným nálezem jsou pseudocysty a změny v peripankreatické tukové tkáni. Po léčbě se morfologie pankreatu a zúžení duktu normalizuje, v některých případech pak zůstává po léčbě atrofie. V diferenciální diagnóze nám může pomoci sledování morfologie žlázy a duktu. V případě, že nad stenózou vývodu je duktus dilatován a je přítomna atrofie žlázy, pravděpodobně se jedná o karcinom. U autoimunní pankreatitidy se navíc lymfadenopatie peripankreaticky nachází vzácně, naopak u karcinomu je častá [11,12].

U cholangiografie se rozlišují čtyři základní typy postižení žlučových cest (obr. 11). Typ 1 popisuje stenotizaci v místě intrapankreatické části ductus choledochus, tento typ vídáme u nádorů hlavy pankreatu. U typu 2 jsou stenotizace žlučových cest intrahepatálně, jako u PSC, je možná také multifokální kombinace s postižením extrahepatálních žlučovodů. Typ 3 kombinuje první a druhý typ (obr. 3). Naopak u typu 4 jsou stenotizace v oblasti hilu jaterního – zúženy jsou proximální extrahepatální cesty charakteristické pro cholangiokarcinom (obr. 2) [13]. IgG4 SC nemá specifický obraz, může napodobovat všechny typy, jelikož může postihnout kteroukoli část žlučového stromu, často bývají prodloužené striktury multifokálně se střední dilatací před stenotizací a s intrapankreatickým zúžením z postižení pankreatu [3]. Jsou popsány některé rozdíly mezi obrazem IgG4 SC a PSC (obr. 12), ale nejsou spolehlivé.

Další metodou zobrazení pomocí endoskopie kromě ERCP je EUS a intraduktální sonografie. V ultrazvukovém zobrazení má žlučovod postižen IgG4 cholangitidou zesílenou stěnu. V lokalitách bez stenotizace síla stěny přesahuje 0,8 mm, vnější i vnitřní kontura stěny je zachovalá, ostrá, echogenita stěny je homogenní a vyšší než obvykle bývá při infiltraci cholangiokarcinomem. V takovém případě by navíc stěna choledochu v úsecích mimo infiltraci nepřesahovala 0,8 mm (obr. 13).

Zvýšené IgG4, podle kterého se nemoc nazývá, je při hladině > 1,4 g/l a může být doprovázené hypergamaglobulinemií (> 16g/l). Hladina IgG4 je specifičtější při nárůstu > 5,6 g/l, protože obecně může být vyšší i u jiných zánětů, nebo dokonce u maligních onemocnění [14,15], či naopak bývá elevováno u 5 % zdravých jedinců. Dále může být zvýšené IgE a eozinofilie [3].

Terapie kortikosteroidy může být i posledním stupněm potvrzení diagnózy. Před jejím nasazením by měla být v rámci možností vyloučena maligní příčina. Již po 4–6 týdnech léčby by měl být patrný efekt léčby jako pokles jaterních testů, bilirubinu, IgG4 a regrese nálezu na zobrazovacích metodách.

Existuje více modelů nastavení léčby, podle jednoho se podává prednison 40 mg/den po dobu 4 týdnů, následně se pokračuje udržovací dávkou 5 mg 1× týdně či 1× za 2 týdny, dle odpovědi. Relaps je poměrně častý, udává se až v 54 % případů, jeho prevencí jsou nízké udržovací dávky prednisonu nebo imunomodulační léčby jako azathioprin a mykofenolát mofetil. V případě relapsu se nasazují vyšší dávky či např. biologická léčba anti-CD20 rituximabem [1,3].

Závěr

Klinický obraz, věk, pohlaví, zjištěné laboratorní hodnoty, atypická cholangiografie a současná přítomnost AIP odpovídaly u našeho pacienta charakteristikám IgG4 SC. Následovalo potvrzení zvýšenou hladinou IgG4 a hraničním celkovým IgG, a především v závěru pozitivní odpovědí na léčbu kortikosteroidy. Z HISORt kritérií byla většina potvrzena, jen histologický parametr ne, což bylo nejspíše na bázi nedostatečného vzorku tkáně či na podkladě nerovnoměrné distribuce IgG4 buněk.

Za úvahu týkající se záchytu onemocnění stojí možnost plošného odebírání IgG4 protilátek ze séra, které však nemá dostatečnou diagnostickou hodnotu. Diagnostika tohoto onemocnění je mnohem komplexnější. Větší podezření na IgG4 SC může nastat při postižení dalších orgánů upozorňujícím tak na systémovou formu IgG4 RD.

Při atypickém obraze pankreatu na zobrazovacích metodách a nevysvětlené obstrukci žlučových cest je důležité v rámci diferenciální diagnostiky myslet na IgG4 SC, avšak ne na úkor oddalování léčby případného maligního procesu, který je naopak třeba vstupně vyloučit. Naše kazuistika je příkladem tohoto postupu.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

 Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

doc. MUDr. Jan Trna, Ph.D.

Interní gastroenterologická klinika LF MU a FN Brno

Jihlavská 20 625 00 Brno

e-mail: jan.trna@seznam.cz

Obdrženo: 5. 12. 2018

Přijato: 10. 1. 2019