Bortezomib v léčbě mnohočetného myelomu u pacientů po alogenní transplantaci krvetvorných buněk

Souhrn

Bortezomib představuje moderní bio­logickou a cílenou léčbu mnohočetného myelomu s velmi dobrými léčebnými výsledky. Úspěšně byl opakovaně využit také u předléčených pacientů s relapsem nebo progresí myelomu po alogenní transplantaci krvetvorných buněk. Svým imunomodulačním efektem, např. navozením selektivní apoptózy aloreaktivních T-lymfocytů a inhibicí nukleárního faktoru kappa B, má potenciál ovlivňovat reakci štěpu proti hostiteli, ale současně zachovává protinádorové imunitní mechanizmy. V klinické praxi však zatím zůstává vliv bortezomibu na průběh reakce štěpu proti hostiteli nejednoznačný. Významnou komplikací je vedle trombocytopenie především neurotoxicita potencovaná nejspíše současným a dlouhodobým užíváním cyklosporinu. Bortezomib je účinný a poměrně uspokojivě tolerovatelný v potransplantační léčbě.

Klíčová slova:
mnohočetný myelom – bortezomib – alogenní transplantace – transplantace krvetvorných buněk

Úvod

Bortezomib, lék ze skupiny inhibitorů proteasomu, představuje moderní prostředek cílené a bio­logické léčby mnohočetného myelomu. Blokování funkce proteasomu ovlivňuje degradaci proteinů a proteinový metabolizmus buňky, čímž dochází k významnému narušení řízení buněčného cyklu a apoptózy. Bortezomib současně inhibuje transkripční nukleární faktor kappa B (NF-kappaB), který je významným mediátorem prozánětlivých a imunomodulačních signálních drah podílejících se mimo jiné také na patogenezi reakce štěpu proti hostiteli (graft versus host disease – GVHD). Na myším modelu bylo možné s pomocí bortezomibu inhibovat akutní GVHD při současném zachování protinádorového (graft versus tumor) efektu [1,2].

Bortezomib má schopnost selektivně indukovat apoptózu aktivovaných aloreaktivních T-lymfocytů při současném zachování T-lymfocytů klidových. Současně při působení na aktivované CD4+ T-lymfocyty nepřekonává rezistenci přirozených CD4+CD25+ regulačních T-lymfocytů (T reg), které silně potlačují aktivaci stimulovaných T-lymfocytů in vitro a potlačují imunitní procesy v rámci autoimunitních onemocnění a také GVHD. Bortezomib tak nese i možnost využití při odstraňování aloreaktivních T-lymfocytů in vitro při zachování efektorových buněk s jinými specifitami [3,4].

Bylo rovněž prokázáno, že bortezomib potlačuje v závislosti na čase a dávce expresi HLA antigenů I. třídy na povrchu nádorových myelomových buněk, a tím podporuje jejich lýzu zprostředkovanou autologními i alogenními aktivovanými NK (natural killer) buňkami [5], nicméně u klidových NK buněk naopak navozuje apoptózu [6]. Bortezomib dále indukuje zvýšenou expozici proteinu HSP90 (heat shock protein 90) na povrchu umírajících myelomových buněk a prostřednictvím dendritických buněk takto navozuje stimulaci protinádorové T buněčné imunitní odpovědi[7].

V klinickém užití lze bortezomib považovat za lék s velmi dobrými léčebnými výsledky, uspokojivou tolerancí, s možností optimalizace dávkování u pacientů s nízkým status performance a profylaktickým účinkem proti trombembolické nemoci [14,15]. S ohledem na širokou antiproliferační a imunomodulační aktivitu byl efekt bortezomibu klinicky sledován také u pacientů s mnohočetným myelomem po alogenní transplan­taci krvetvorných buněk (stem cell transplantation – SCT). Základní přehled do­savadních klinických zkušeností je uveden v tomto souhrnu.

Soubory pacientů

Publikované soubory pacientů s mnohočetným myelomem, kteří byli po alogenní transplantaci dále léčeni bortezomibem nejčastěji z důvodu relapsu nebo progrese nemoci, nejsou příliš početné. Z významnějších prací je celkem 37 pacientů s mediánem věku 49 (27–64) let retrospektivně analyzováno v souboru francouzských autorů El Cheikh et al [8]. Dále je pak 23 pacientů ve věku 53 (31–66) let uváděno v souboru italské skupiny GITMO [9] a 18 pacientů ve věku 49 (32–62) let u autorů Kröger et al [10]. V dalších publikovaných případech, Mateoz Mazon et al [11] a Donk et al [13], jde o soubory s četností do 10 pacientů.

Zahájení léčby po transplantaci

Ve francouzském nejpočetnějším souboru El Cheikh et al [8] byla léčba bortezomibem zahájena s mediánem 20 (1–65)měsíců po alogenní SCT s většinou nemyeloablativní přípravou, přičemž celkem 32/37 (86%) pacientů bylo v době zahájení léčby ve stavu progrese myelomu a zbytek s přetrvávající reziduální nemocí. U 38% byly již před bortezomibem aplikovány bez efektu infuze dárcovských lymfocytů (DLI), u 54% thalidomid rovněž bez efektu a většina pacientů (70%) neměla aktivní GVHD. V souboru GITMO [9] byl bortezomib zahájen rovněž s mediánem 20 měsíců (rozsah 5–81) po alogenní SCT s konvenční i nemyeloablativní přípravou, kdy opět naprostá většina pacientů 20/23 (87%) byla ve stavu progrese myelomu a po předchozím předléčení s DLI u 44% nebo s thalidomidem u 65% pacientů a nikdo neměl aktivní GVHD. V případě malé skupiny autorů Mateoz Mazon et al [11] byla léčba zahájena s mediánem 15 (3–33) měsíců po SCT s redukovanou intenzitou přípravy u osmi pacientů s relapsem myelomu (z toho extramedulárně pět pacientů) a po předléčení s DLI nebo thalidomidem u 63%. Naopak Kröger et al [10] zahájil i bortezomib poměrně časně jako tzv. „up front therapy“ s mediánem osm měsíců po SCT s redukovanou intenzitou přípravy (flu­darabin, melfalan), kdy žádný pacient ještě neměl patrnou progresi nebo relaps malignity.

Schéma aplikace bortezomibu

Bortezomib byl dávkován 1,3mg/m² nebo 1mg/m² v bolusové aplikaci nitrožilně v den 1, 4, 8 a 11 v intervalu à 21 dní [8,10] nebo à 28 dní [9], samostatně [9–11] nebo v kombinaci s dexametazonem v jednotlivé dávce 20mg nebo 40mg [8,9] den po podání bortezomibu [9] nebo v osmi dávkách do dne 12 [8]. Dávkování a redukce či ukončení léčby odráželo aktuální klinickou situaci pacienta, respektive toxicitu léčby. Celkový počet aplikovaných cyklů léčby se pohyboval s mediánem 2 (1–4) [10], 4 (1–8) [9], 6 (3–12) [11] a 6 (1–15) [8].

Léčebné odpovědi a jejich trvání

Celkem 73% (27/37) pacientů francouzských autorů El Cheikh et al [8] dosáhlo léčebné odpovědi (PR 35%, velmi dobrá PR 19%, CR 19%) s pravděpodobností celkového přežití (OS) 2 roky téměř 50% v celé skupině a 76% u pacientů s dosaženou léčebnou odpovědí. Na léčebných výsledcích nebyl zjištěn vliv kombinace s dexametazonem, předchozí léčby s thalidomidem nebo DLI. Ve skupině GITMO pacientů [9] bylo dosaženo 61% odpovědí a 22% kompletních remisí s mediánem doby přežívání bez progrese a relapsu (PFS) od zahájení léčby s bortezomibem šest měsíců a rovněž nebyl patrný vliv kombinace s dexametazonem na výsledky léčby. V dalších malých souborech bylo dosaženo 62% odpovědí a 2/8 CR trvající 8 a 12 měsíců [11] a 100% odpovědí u sedmi pacientů bez předchozího efektu po DLI [13]. Rovněž ve skupině časné léčby s bortezomibem u Krögera et al [10] bylo u celkem deseti pacientů s měřitelnou nemocí dále dosaženo léčebné odpovědi ve smyslu 30% CR, 50% PR a 20% minimální responze.

Toxicita léčby

Zásadní komplikací léčby byla ve všech případech neurotoxicita. Mírnější formy postižení byly přítomny u 13/37 (35%) pacientů francouzské skupiny [8], těžší případy st. 3–4 se objevovaly v jiných případech v incidenci 12–25% [9–11]. V cílené analýze neurotoxicity GITMO autorů [12] byla celková incidence neuropatie u 24 pacientů 58% a st. 3–4 pak 29%, přičemž signifikantním faktorem vyšší toxicity (st. 3–4) byla dlouhodobá léčba cyklosporinem s mediánem trvání 15 (6–37) měsíců a nevýznamně častěji pak také vyšší dávka bortezomibu. Signifikantně vyšší toxicitu (p = 0,06) při konkomitantním užívání cyklosporinu prokázali i Kröger et al [10]. Dále byla opakovaně popisována těžká trombocytopenie v rozsahu 26–50% [9–12], neutropenie 13–17% [9,10], únava 19% [8], GIT toxicita 6–50% [10,11] a vyrážka 9% [9].

Vliv bortezomibu na GVHD

Při zahájení léčby bortezomibem u francouzské skupiny El Cheikh et al [8] mělo 22% pacientů limitovanou a 8% extenzivní formu chronické GVHD. Během léčby nebylo nutné navyšovat nebo nově zavádět imunosupresivní léčbu, ale u dvou pacientů byla zaznamenána vyšší a u tří naopak nižší aktivita reakce. Kröger et al [10] popisovali nástup mírné aktivity GVHD kůže u tří (16%) pacientů a GITMO skupina [9] mírné jaterní reakce u jednoho z 23 pacientů bez vstupní GVHD. Naopak Mateoz Mazon et al [11] udávají u čtyř pacientů s aktivní GVHD včetně tří očních postižení (keratopatie, keratitida) dosažení významné regrese komplikace právě vlivem bortezomibu.

Závěr

I přes malé soubory pacientů lze považovat publikované zkušenosti s využitím bortezomibu u pacientů s mnohočet­ným myelomem po alogenní transplantaci krvetvorných buněk za přínosné. Bortezomib byl úspěšně využíván především jako záchranná léčba po selhání pokusů s aplikací DLI nebo thalidomidu. Prakticky ve všech sledovaných skupinách pacientů bylo dosaženo nadpolovičních léčebných odpovědí včetně kompletních remisí, a to i přes zastoupení významně předléčených pacientů s opakovaným relapsem nebo progresí nemoci. Bylo dosaženo i dlouhodobých léčebných odpovědí. Doplnění dexametazonu do kombinace nejspíše nemělo vliv na efekt [8,9]. Vyšší riziko toxicity, respektive neurotoxicity, bylo spojováno s použitím léku časněji po transplantaci, obzvláště při kombinaci nebo dlouhodobé předchozí léčbě s cyklosporinem a při vyšší aplikované dávce bortezomibu [8,10,12]. V ně­kte­rých případech musela být léčba pro toxicitu redukována a ukončena. V otázce imunomodulačního efektu bortezomibu a vztahu vůči GVHD jsou klinická data spíše rozporuplná a vyžadují další sledování. Výzvou do budoucnosti se u vybraných pacientů jeví navržení a sledování protokolů léčby kombinující alogenní transplantace krvetvorných buněk, jejichž role v léčbě mnohočetného myelomu je velmi diskutabilní, a terapii s bortezomibem.

Autor deklaruje, že v souvislosti s předmětem studie nemá žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

MUDr. Samuel Vokurka, Ph.D.
Hematologicko-onkologické oddělení
Fakultní nemocnice Plzeň
Alej Svobody 80
304 60 Plzeň
e-mail: vokurka@fnplzen.cz