EMPEROR reduced – srdeční a renální cíle s empagliflozinem u nemocných se srdečním selháním se sníženou ejekční frakcí

Souhrn

Východiska: U nemocných s diabetes mellitus (DM) 2. typu a u nemocných s mírným srdečním selháním (SS) s i bez DM snižují inhibitory sodíko-glukózového kotransportéru 2 (SGLT2) závažné příhody SS. Jsou potřeba další důkazy pro SGLT2 inhibitory pro nemocné se SS, především u těch s významně sníženou ejekční frakcí a se zvýšenými natriuretickými peptidy bez ohledu na přítomnost DM.

Metodika: Jednalo se o studii fáze III, kdy bylo randomizováno 3 730 nemocných NYHA II, III a IV s ejekční frakcí < 40, aby dostali empagliflozin 10 mg denně nebo placebo k jejich doporučené medikaci. Primární kombinovaný cíl byl kardiovaskulární úmrtí a hospitalizace pro zhoršení SS. Dalším sekundárním cílem bylo ovlivnění renálních funkcí.

Výsledky: Průměrná doba sledování byla 16 měsíců a po tuto dobu byl primární cíl u 361 nemocných z 1 863 (19,4 %) na empagliflozinu a u 462 z 1 867 nemocných (24,7 %) na placebu (p < 0,001). Efekt empagliflozinu na primární cíl byl stejný u nemocných s i bez DM a u nemocných léčených či neléčených sakubitril/valsartanem. Především byl empagliflozinem snížen počet hospitalizací (p < 0,001). Snížení glomerulární filtrace bylo taktéž nižší na empagliflozinu než na placebu (–0,2 ml/min/1,73 m²/rok vs. –2,3 ml/min/1,73 m²/rok; p < 0,001) a byl doprovázen menším počtem nežádoucích renálních příhod. Výskyt hypotenze, renální dysfunkce či hypoglykemie byl v obou skupinách stejný. Závěr: Mezi širokým spektrem nemocných se SS se sníženou ejekční frakcí snižuje empagliflozin riziko kardiovaskulárních úmrtí a hospitalizací pro SS, bez ohledu na přítomnost DM.

Klíčová slova:

empagliflozin – srdeční selhání – diabetes mellitus

Úvod

U nemocných s diabetes mellitus (DM) a kardiovaskulárním rizikem snižují inhibitory sodíko-glukózového kontransportéru 2 (SGLT2 inhibitory) riziko hospitalizací pro srdeční selhání (SS) a závažné nežádoucí renální příhody, což je efekt, který není pozorován u jiných perorálních antidiabetik. Ve velkých klinických studiích snižovaly SGLT2 inhibitory riziko hospitalizací pro SS o 30–35 %, a to především u nemocných s ejekční frakcí < 30 % [1,2]. Kromě toho snižují riziko nežádoucích renálních příhod, vč. renálních transplantací [1,3]. Tento účinek není vysvětlitelný snížením glykemie, protože jiná antidiabetika snižují glykemii dokonce více [4].

Metodika

Studie EMPEROR reduced byla randomizovaná, dvojitě slepá, placebem kontrolovaná studie.

Pacienti a sledování

Zařazováni byli muži i ženy starší 18 let s chronickým SS NYHA II, III a IV a s ejekční frakcí levé komory < 40 %. Pacienti měli mít maximální léčbu SS, tedy diuretika, ACE inhibitory, sartany nebo sakubitril/valsartan, betablokátory, blokátory mineralokortikoidních receptorů a pokud bylo indikováno i přístrojovou léčbu (defibrilátory či kardiostimulátory). Cílem bylo zařadit maximální počet pacientů s ejekční frakcí < 30 %.

Screening trval 4–28 dní a pokud nemocní splňovali vstupní kritéria byli randomizováni na placebo nebo empagliflozin 10 mg denně. Pacienti byli pravidelně sledováni s posouzením NYHA klasifikace, Kansaského dotazníku (KCCQ) a nežádoucích účinků. Kromě vitálních funkcí byli pravidelně sledovány ně­kte­ré bio­markery jako glykovaný hemoglobin, natriuretické peptidy a renální funkce. Glomerulární filtrace (eGFR) byla měřena i 30 dní po ukončení studie.

Cílem studie byla doba k první příhodě definované jako kardiovaskulární úmrtí nebo hospitalizace pro SS.

Studie byla definována, že bude ukončena po dosažení 841 primárním cíli. Předpokládal se 15% roční výskyt primárního cíle, proto protokol plánoval dobu sledování 18 měsíců při zařazení 2 800–4 000 nemocných.

Výsledky

Nemocní byli zařazováni v 565 centrech ve 20 zemích od 25. 4. 2017 do 8. 11. 2019. Vstupní charakteristika nemocných se neliší (tab. 1). Polovina nemocných měla anamnézu DM, 73 % mělo ejekční frakci < 30 %, 79 % mělo NTproBNP ≥ 1 000 pg/ml a 48 % mělo eGFR < 60 ml/min/1,73 m² a téměř 20 % užívalo angiotenzin receptor neprilysin inhibitor.

Studie byla ukončena pro úmrtí, nežádoucí účinky nebo na přání pacienta u 482 nemocných užívajících empagliflozin a 511 užívajících placebo. U 21 (0,6 %) nemocných nebyl znám jejich stav při ukončení studie. Průměrná doba sledování byla 16 měsíců.

Primární kompozitní cíl úmrtí z kardiovaskulárních příčin nebo hospitalizace pro SS byla u 361 nemocných (19,4 %) na empagliflozinu a u 462 nemocných (24,7 %) na placebu (p < 0,001) (tab. 2, graf 1).

Počet pacientů léčených empagliflozinem potřebných na zabránění jedné příhody z primárního cíle byl 19.

Účinek empagliflozinu byl podobný ve všech předdefinovaných podskupinách, vč. nemocných s i bez DM. Lehce vyšší byl u nemocných s ejekční frakcí ≤ 30 %. Nebyl rozdíl mezi nemocnými léčenými a neléčenými sacubitril valsartanem.

Empagliflozin byl účinný i ve dvou předdefinovaných sekundárních cílech. Počet hospitalizací pro SS byl statisticky významně nižší (p < 0,001) (graf 2) a pokles glomerulární filtrace byl menší po empagliflozinu (p < 0,001) (graf 3). Pozitivní účinek byl pozorován i na kvalitu života a na celkový počet hospitalizací. Nebyl rozdíl ve výskytu nového DM. Celkem 249 (13,4 %) nemocných ve skupině empagliflozinu a 266 (14,2 %) v placebové skupině zemřelo (NS). Změny v laboratorních parametrech ukazuje tab. 2.

Diskuze

Léčba empagliflozinem snížila primární cíl o 25 %, což bylo dáno především snížením hospitalizací pro SS, které byly sníženy o 31 %. Toto bylo pozorováno u nemocných s i bez léčby sakubitril/valsartanem a u nemocných s i bez DM. Kromě toho empagliflozin snížil celkový počet hospitalizací a měl účinek na zpomalení zhoršování renálních funkcí. Tyto výsledky jsou plně srovnatelné s podobnou studií s dapagliflozinem publikované před rokem – studie DAPA-HF [5]. Studie EMPEROR reduced ovšem zavzala těžší pacienty než studie DAPA HF, především s významně nižší ejekční frakcí levé komory, čemuž odpovídá i to, že primární cíl byl o 40 % vyšší ve studii s empagliflozinem. Tato studie ukazuje i na to, že nemocní s výrazně nižší ejekční frakcí budou mít pravděpodobně větší prospěch z léčby SGLT2 inhibitory. Prospěch z léčby je především ve snížení hospitalizací pro SS. Snížení celkové mortality ve studii s empagliflozinem bylo 8 %, ve studii s dapagliflozinem 18 %.

Důležitá je i informace, že empagliflozin snížil počet nemocných se zhoršením renálních funkcí. V subanalýze snížení renálních funkcí bylo pozorováno jen u placebové skupiny a ne u empagliflozinové. Toto odpovídá efektu SGLT2 inhibitorů u nemocných s DM, ale bez SS. Tento pozitivní efekt nebyl snížen nežádoucími účinky, i když uroinfekce byly mírně častější v empagliflozinové skupině. Nelišil se výskyt hypoglykemií, amputací dolních končetin ani zlomenin nohou. Nebyl pozorován pokles krevního tlaku, bylo pozorováno mírné snížení natriuretických peptidů a hmotnosti.

Závěr

Empagliflozin významně snížil kombinovaný primární cíl hospitalizace pro SS a kardiovaskulární mortalitu. Dále zabránil zhoršení renálních funkcí u pacientů se SS a nízkou ejekční frakcí. Tyto výsledky podporují zavedení SGLT2 inhibitorů do klinické praxe u nemocných se SS

Doručeno do redakce: 7. 9. 2020

Přijato po recenzi: 15. 9. 2020

prof. MUDr. Jindřich Špinar, CSc., FESC

www.fnusa.cz

jindrich.spinar@fnusa.cz