Ticagrelor a studie PLATO

Ticagrelor and PLATO study

Ticagrelor is an oral, reversible, direct P2Y12 adenosine diphosphate (ADP) receptor antagonist with faster onset of action and more pronounced antiplatelet activity than clopidrogel. It was tested in a large multicentric PLATO study (180 mg loading dose, 90 mg twice daily maintenance dose) against clopidrogel (300–600 mg loading dose, 75 mg maintenance dose) in 18,624 patients with acute coronary syndrome with or without ST elevations. After 12 months, composite of cardiovascular death, heart attack and stroke occurred in 9.8% patients treated with ticagrelorem compared to 11.7% of patients on clopidrogel (p < 0.001). Heart attack alone occurred in 5.8% of patients on ticagrelor compared to 6.9% of patients on clopidrogel (p = 0.005), cardiovascular death occurred in 4.0% vs. 5.1% (p = 0.001) and stroke in 1.5% vs. 1.3% (p = 0.22). No difference was observed in the incidence of large bleeding (11.6% vs. 11.2%, p = 0.43).

Keywords:
ticagrelor – PLATO – antiaggregation – myocardial infarction

Autoři: J. Špinar ¹; J. Vítovec ²
Působiště autorů: Interní kardiologická klinika FN Brno-Bohunice a LF MU Brno ¹; I. interní kardioangiologická klinika FN U sv. Anny a LF MU Brno ²
Vyšlo v časopise: Kardiol Rev Int Med 2011, 13(4): 254-257
Kategorie: Odborné zprávy

Souhrn

Ticagrelor je orální, reverzibilní, přímý inhibitor receptoru pro adenozindifosfát (ADP) typu P2Y12 a má rychlejší nástup účinku a více vyjádřenou antiagregační aktivitu než clopidogrel. Byl zkoušen ve velké multicentrické studii PLATO (180 mg úvodní dávka, 90 mg 2krát denně udržovací dávka) proti clopidogrelu (300–600 mg úvodní dávka, 75 mg udržovací dávka) u 18 624 nemocných s akutním koronárním syndromem s ST elevací i bez ní. Po 12 měsících se kombinovaný cíl úmrtí z kardiovaskulárních příčin, infarkt myokardu či cévní mozková příhoda vyskytly u 9,8 % nemocných léčených ticagrelorem vs 11,7 % u nemocných léčených clopidogrelem (p < 0,001). Samotný infarkt myokardu se vyskytl u 5,8 % nemocných léčených ticagrelorem vs 6,9 % nemocných léčených clopidogrelem (p = 0,005), úmrtí z kardiovaskulárních příčin bylo 4,0 % vs 5,1 % (p = 0,001) a cévní mozková příhoda 1,5 % vs 1,3 % (p = 0,22). Nebyl pozorován rozdíl ve výskytu velkých krvácení (11,6 % vs 11,2 %, p = 0,43).

Klíčová slova:
ticagrelor – plato – antiagregace – infarkt myokardu

Ticagrelor je blokátorem trombocytárního receptoru pro adenozindifosfát (ADP) typu P2Y₁₂ a byl testován v klinické studii PLATO: Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndroms [1–3].

Současná doporučení po akutním infarktu myokardu doporučují až 12měsíční užívání duální antiagregační léčby – kyselina acetylsalicylová + clopidogrel. Do studie PLATO bylo zařazeno 18 624 nemocných po akutním infarktu myokardu, kteří byli randomizováni na clopidogrel (300–600 mg úvodní dávka, 75 mg udržovací dávka) a ticagrelor (180 mg úvodní dávka, 90 mg 2krát denně udržovací dávka) a bylo doporučeno, aby současně užívali kyselinu acetylsalicylovou. Studie probíhala v 862 centrech ve 43 zemích a nábor byl zahájen v říjnu 2006 a ukončen v červnu 2008. Nemocní byli sledováni do února 2009. Randomizace probíhala do 24 hod od akutního koronárního syndromu, medián podání léku od vzniku bolesti na hrudi byl 11,3 hod. Permanentní ukončení léčby během dvojitě slepé fáze bylo 23,4 % u nemocných léčených ticagrelorem a 21,5 % u nemocných léčených clopidogrelem. Průměrná doba užívání léčby byla 277 dní (od 179 do 365 dní). Studie se zúčastnila i Česká republika, národním koordinátorem byl prof. Špinar a nejvíce pacientů v České republice bylo randomizováno ve Fakultní nemocnici Brno. Vstupní charakteristiku souboru ukazuje tab. 1. Doprovodnou léčbu za hospitalizace ukazuje tab. 2.

**Tab. 1. Charakteristika nemocných ve studii PLATO.**

**Tab. 2. Doprovodná léčba za hospitalizace ve studii PLATO.**

Koronární angiografie za hospitalizace byla provedena u 7 599 (81,4 %) nemocných léčených ticagrelorem a u 7 571 (81,5 %) nemocných léčených clopidogrelem.

Primární cíl – kardiovaskulární úmrtí, infarkt myokardu a cévní mozkovou příhodu ukazuje obr. 1.

**Obr. 1. Primární složený cíl (kardiovaskulární úmrtí, infarkt myokardu a cévní mozková příhoda) ve studii PLATO.**

Primární cíl v čase ukazuje obr. 2. Z obrázku je patrné, že rozdíl byl pozorován již během prvních 30 dní (p = 0,45) a že se zvýraznil od 30 do 360 dne (p < 0,001).

**Obr. 2. Primární složený cíl (kardiovaskulární úmrtí, infarkt myokardu a cévní mozková příhoda) ve studii PLATO v čase.**

Sekundární cíle – infarkt myokardu a kardiovaskulární úmrtí samostatně ukazuje obr. 3. Oba parametry byly vysoce statisticky významné, pro infarkt myokardu p = 0,005, pro kardiovaskulární úmrtí p = 0,001.

**Obr. 3. Sekundární cíle ve studii PLATO.**

Některé vedlejší nálezy jako trombózu ve stentu, dušnost a malignity ukazuje tab. 3. Trombóza ve stentu byla významně méně přítomna u nemocných léčených ticagrelorem, naopak vyšší výskyt dušnosti u nemocných léčených ticagrelorem doposud nemá jasné vysvětlení [4,5].

**Tab. 3. Vedlejší nálezy ve studii PLATO.**

Primární bezpečnostní cíl – velké krvácení – ukazuje obr. 4. Je patrné, že v obou léčených větvích nebyl rozdíl.

Souhrn primárních a sekundárních cílů podává tab. 4.

**Tab. 4. Hlavní výsledky studie PLATO.**

Výsledky studie PLATO můžeme shrnout do následujících bodů:

Při léčbě 1 000 nemocných s akutním infarktem myokardu ticagrelor oproti clopidogrelu zabrání:
- 14 úmrtím,
- 11 infarktům myokardu,
- 7 trombózám ve stentu.
Ticagrelor oproti clopidogrelu má statisticky významně nižší celkovou i kardiovaskulární mortalitu.
Ticagrelor nezvyšuje velké ani malé krvácení.
Zvýšený výskyt dušnosti nebyl vysvětlen, plicní funkce nebyly po ticagreloru horší než po clopidogrelu.

Americká Food and Drug Administration (FDA) schválila 20. června 2011 Brilintu (ticagrelor) pro léčbu akutních koronárních syndromů [6].

Na studii PLATO volně navazuje studie PEGASUS-TIMI 54, která má za cíl objasnit, zda má smysl dlouhodobé podávání duální antiagregace kyseliny acetylsalicylové s clopidogrelem či ticagrelorem. Randomizováni jsou tentokrát nemocní s chronickou ischemickou chorobou srdeční (1–3 roky po infarktu myokardu) a studie se opět aktivně účastní i Česká re-publika.

prof. MUDr Jindřich Špinar, CSc., FESC¹
prof. MUDr. Jiří Vítovec, CSc., FESC²

¹ Interní kardiologická klinika FN Brno-Bohunice a LF MU Brno² I. interní kardioangiologická klinika FN U sv. Anny a LF MU Brno

jspinar@fnbrno.cz

Zdroje

1. Walentin L, Becker RC, Budaj A et al. PLATO Investigators. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndroms. N Engl J Med 2009; 361: 1045–1057.

2. Bultas J. Tikagrelor. Remedia 2011; 21: 116–125.

3. Špinar J, Vítovec J. Komu zvoní hrana. Kardiol Rev 2009; 11: 197–199.

4. Storey RF, Becker RC, Harrington RA et al. Characterization of dyspone in PLATO study patients treated with ticagrelor or clopidogrel and its association with clinical outcomes. Eur Heart J 2011; v tisku.

5. Storey RF, Becker RC, Harrington RA et al. Pulmonary function im patients with acute coronary syndrome treated with ticagrelor or clopidogrel (from the Platelet Inhibition and PatientsOutcomes Pulmonary Function Substudy). Am J Cardiol 2011; 108: 1542–1546.

6. U.S. Food and Drug Administration. Brilinta^TM Prescribing Information. http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda/label/2011/022433s000lbl.pdf.