Léčba AIM kombinací přednemocničně podané tenekteplázy a akutní PCI

Souhrn

Přednemocničním podáním IV bolusu tenekteplázy (TNK) následovaným akutní PCI bylo na území JM kraje léčeno záchrannou zdravotní službou 20 nemocných se STEMI (16 mužů a 4 ženy, průměrného věku 62 let (42-74 let). V 10 (50 %) případech se jednalo o STEMI přední stěny, v 8 (40 %) o dolní stěnu, 2krát (10 %) o inferolaterální IM. Vstupní koronarografie vykazovala plně průchodnou (TIMI flow III) „infarktovou“ tepnu u 12 nemocných (60 %), částečně (TIMI flow I nebo II) u 4 nemocných (20 %), neprůchodnou (TIMI flow 0) u 4 nemocných (20 %). Po PCI měli všichni nemocní postiženou tepnu plně průchodnou (TIMI flow 3 = 100 %). U 2 pacientů (10 %) se vyvinula jen minimální léze (tzv. „aborted‟ IM). U nikoho nedošlo při podání TNK a následující akutní koronarografii včetně angioplastiky i během další hospitalizace k významným komplikacím, nepozorovali jsme žádné retrombózy (reokluze) ani reinfarkty ani žádné závažné krvácení. Velmi povzbuzující je dosavadní nulová mortalita hospitalizační, 30denní i 1roční.

Klíčová slova

Akutní infarkt myokardu – přednemocniční trombolýza – koronární angioplastika – mortalita – komplikace

Úvod

Mortalita pacientů na akutní infarkt myokardu (AIM) s elevacemi ST (STEMI) v České republice i při současné dostupnosti direktní angioplastiky v 22 centrech s nepřetržitým 24hodinovým provozem  není zcela ideální a pohybuje se kolem 7 % během prvního měsíce a kolem 13-14 % během prvního roku onemocnění (Národní registr intervenčních zákroků).

V současnosti je hlavní příčinou mortality vývoj kardiogenního šoku, u nějž obvykle přesahuje mortalita 50 % i při použití nejmodernějších technik. Základní možností jak snížit frekvenci jeho výskytu je při AIM co možná nejrychlejší otevření (reperfuze) uzavřené tepny. V zásadě jsou možné 2 postupy:

• A) co nejvíce zkrátit čas do zavolání lékařské pomoci
• B) pokusit se dosáhnou reperfuze co nejrychleji po registraci EKG, a tím průkazu AIM.

První možnosti se zabývají různé programy edukační a její podrobný rozbor přesahuje rámec této práce. Druhou možností je přednemocniční trombolytická léčba (TL). I když je delší dobu známo, že přednemocniční trombolytická léčba (TL) přináší díky časové úspoře výsledky výrazně lepší výsledky než nemocniční trombolýza [1,2], a tyto výsledky jsou srovnatelné s direktní angioplastikou [3,4,5], je důležitou základní otázkou, zda kombinace obou těchto metod by nemohla přinést další zlepšení prognózy nemocných.

Tato myšlenka, při které jsme vycházeli především z výsledků francouzské studie CAPTIM, zvláště příznivých v nejčasnějším období [6,7], se stala inspirací pro náš projekt.

Soubor a metody

Ve spolupráci s lékaři Záchranné zdravotní službou Jihomoravského kraje jsme v dubnu 2006 zahájili projekt přednemocniční léčby AIM bolusovou IV aplikací tenekteplázy (TNK) s následnou akutní koronární intervencí (PCI).

Indikací ke vstupu do léčebného projektu jsou:

• typická anamnéza AIM
• elevace ST > 1 mm aspoň ve 2 svodech na EKG záznamu při kontaktu s ZZS
• nepřítomnost kontraindikací pro TL
• věk ≤ 75 let.

Tento postup jsme indikovali u 2 skupin nemocných:

• A) tam, kde dochází ke kontaktu se ZZS, resp. do záznamu EKG do 2 hodin od vzniku potíží
• B) tam, kde je transport k PCI delší než 90 minut (u AIM do 6 hodin od vzniku potíží).

Léčba je indikována lékaři ZZS na celém území JM kraje kromě okresů Brno-město a Brno-venkov, kde jsou dojezdové časy od stanovení diagnózy AIM do příjezdů na katetrizační pracoviště velmi krátké a proto by tato kombinovaná léčba nebyla větším přínosem.

Pokud nemocní splňují tato kritéria, podává se IV 500 mg kyseliny acetylsalicylové (ASA), bolusově tenektepláza (TNK; Metalyse^R) a heparin, PO 300 mg klopidogrelu (Plavix ^R). Následuje okamžitý transport do intervenčního centra a akutní PCI. Po ní se podává SC nízkomolekulární heparin po dobu 48-72 hodin, denně PO 100 mg ASA a 75 mg klopidogrelu. Dávkování heparinu a TNK probíhá podle váhy nemocného obdobně jako v studiích ASSENT [8,9] (tab. 1,2). Nemocní jsou po propuštění sledováni a kontrolování ambulantně po 1, 6 a 12 měsících.

Výsledky

Během prvního 2letého období byla podána TNK v rámci přednemocniční trombolýzy celkem 20krát u nemocných se STEMI. Jednalo se o 16 mužů a 4 ženy (20 %). Průměrný věk nemocných byl 62 let (42-74 let). Podle EKG křivky při kontaktu s ZZS se v 10 (50 %) případech se jednalo o AIM přední stěny, v 8 (40 %) o postižení dolní stěny a ve 2 (10 %) případech o inferolaterální IM. Všichni nemocní patřili mezi indikované k podání z důvodu kontaktu s ZZS do 2 hod od vzniku AIM.

Při zahájení TL byli 4 nemocní (20 %) ve stadiu Killip III-IV, do nemocnice k PCI přichází z nich jeden ve stadiu Killip III, ostatní Killip I-II.

Při následné akutní koronarografii mělo zcela průchodnou tepnu (TIMI flow 3) 12/20 (60 %) částečně (TIMI flow I nebo II) 4/20 (20 %) a zcela neprůchodnou (TIMI flow 0) jen 4/20 (20 %), po PCI měli všichni TIMI flow III (graf 1).

U 16 nemocných byla provedena akutní intervence, v 1 případě bylo zjištěno významné postižení kmene levé koronární arterie i všech 3 hlavních koronárních 3 tepen a nemocný byl indikován k časnému trojnásobnému aortokoronárnímu bypassu, u 3 nemocných nebyl při koronarografii přítomný nález, který by vyžadoval další intervenci či jinou revaskularizaci. Pokud se týče vlastní PCI u 15 nemocných, byla provedena koronární angioplastika s implantací stentu, u 2 z těchto nemocných byla navíc ve stejné době provedena prostá angioplastika další koronární tepny. U 1 nemocného byla provedena jen prostá koronární angioplastika bez implantace stentu. U jednoho léčeného jako drobná komplikace intervenčního zákroku došlo k uzávěru RD2. 5krát byly po PCI podávány v infuzi inhibitory 2b/3a glykoproteinových receptorů trombocytů.

U 2 pacientů (10 %) se vyvinula jen minimální léze ( tzv. „aborted‟ IM = pozitivní troponin a zvýšení sérové kreatinkinázy na méně než 2násobek horní hranici normálních hodnot [10]). Došlo pravděpodobné k defragmentaci trombu, a tím uvolnění průtoku v hlavním kmeni koronární tepny a drobnější trombotizaci periferně, což bylo doprovázeno výrazným klinickým zlepšením stavu.

U nikoho nedošlo při podání TNK a následující akutní koronarografii včetně angioplastiky i během další hospitalizace k závažným komplikacím, nepozorovali jsme žádné retrombózy (reokluze) ani reinfarkty! U 1 nemocného se vyvinulo výraznější krvácení do třísla, ale žádné závažné život ohrožující krvácení nebylo zaznamenáno.

Velmi povzbuzující je dosavadní nulová mortalita hospitalizační, 30denní i 1roční!

Diskuse

Věkové omezení do 75 let včetně bylo zvoleno proto, že s vyšším věkem nemocných se významně zvyšuje výskyt intracerebrálních krvácení, které jsou nejzávažnější komplikací TL s vysokou mortalitou [8,11,12].

Velkým přínosem pro nás byla možnost použití TNK jako moderního trombolytika, která má celou řadu výhod oproti dříve používané streptokináze, jako je neimunogennost, nepřítomnost hypotenze po její aplikaci, krátký poločas a oproti aktivátoru plazminogenu podstatně jednodušší podání ve formě bolusové injekce [13,14].

I když se současný standard podávání klopidogrelu před direktní PCI zvýšil na 600 mg, my jsme ponechali dávku 300 mg, protože zatím nejsou zkušenosti s vyšší dávkou při TL s podáním TNK i heparinu.

Poslední 2 studie (ASSENT- 4 PCI a FINESSE) věnované facilitaci PCI TL sice jako celek sice neprokázaly přednost tohoto postupu v celém rozsahu, ale obě studie ukázaly příznivý trend při kombinované léčbě u nemocných takto léčených časně,tzn. do 3 hod od vzniku potíží [9,15,16]. Pokud souhlasíme s hypotézou příznivého vlivu časně otevřené trombotizované „infarktové“ tepny, která je základem moderní léčby AIM, je otázkou proč obě tyto studie v celkovém vyznění neprokázaly jasnou přednost kombinace TL a časné PCI oproti pouhé direktní angioplastice, když vstupní koronarografické nálezy po stránce průtoku v povodí infarktem postižené tepny byly u TL příznivější než před pouhou direktní PCI. I když podrobnější rozbor této otázky přesahuje rámec tohoto sdělení, lze řící, že hlavním nepříznivým faktorem byl relativně vysoký výskyt časných reokluzí a z nich vyvíjejících se reinfarktů, což samozřejmě nepříznivě ovlivnilo mortalitu. Jako jedna z hlavních příčin se obviňuje nedostatečně antitrombotická léčba, tedy především častá absence úvodní dávky klopidogrelu, což samozřejmě při PCI má zásadní význam. Jedním z důvodů tohoto nedostatku bylo, že obě studie byly naplánovány před relativně dlouhou dobou, kdy ještě nebyly plně známy tyto poznatky. Navíc až studie CLARITY, která byla publikována v průběhu obou výše zmíněných studií prokázala prospěšnost podávání klopidogrelu i při TL [17] i při následné angioplastice [18]. Naopak v našem projektu je podávání klopidogrelu nedílnou součásti léčebného protokolu, což povařujeme za hlavní příčinu našich příznivých výsledků.

Na základě výsledků studie ASSENT – 4 AMI se objevily úvahy o vhodnosti prodloužení intervalu mezi podáním trombolytika a následnou PCI jako prevencí časné reokluze. My jsme ale při okamžité časné následné akutní PCI po úvodní perorální dávce klopidogrelu a jeho dalším pravidelném podávání žádné časné reinfarkty ani reokluze nepozorovali.

Naše indikační vstupní omezení na nemocné léčené do 2 hod od vzniku AIM jsou ještě přísnější, než pozorovaný profit v prvních 3 hodinách u obou výše zmíněných studií a vycházejí z příznivých výsledků studie CAPTIM na mortalitu a výskyt kardiogenního šoku u takto časně trombolyticky léčených [7].

Vznik jen minimální koronární léze („aborted“ AIM) je jedním z nejcennějších přínosů přednemocniční TL, ve studii ASSENT 3 jeho výskyt dosáhl 25 % léčených IV TNK do 1 hod a 17 % u léčených mezi první a druhou hodinou od vzniku potíží [10], naše frekvence je zatím mírně ale nevýznamně nižší, při malém počtu pacientů z toho nelze odvozovat žádné závěry.

Počet léčených v rámci projektu je zatím nevelký, podle našich pozorování se ukazuje, že by vhodných pacientů takto léčených do 2 hod od vzniku potíží mohlo být řadově 5-10krát více. Bohužel se nám nepodařilo takto léčit nikoho s delší dobou transportu ke katetrizačnímu zákroku, i když naše rozbory ukazují, že transport delší jak 90 min není výjimkou. Snaze o zvýšení počtu nemocných v obou indikačních skupinách věnujeme nadále značné úsilí ve spolupráci se ZZS.

Závěr

Přednemocniční trombolýza TNK kombinovaná s následnou akutní PCI při současném úvodním podání klopidogrelu se nám jeví jako nadějný způsob léčby AIM u nemocných léčených do 2 hod od vzniku potíží, příznivé ovlivňující prognózu nemocných bez výskytu závažných komplikací. K definitivnímu zhodnocení ovšem bude nutný podstatně rozsáhlejší soubor nemocných.

Velmi povzbuzující pro nás je, že se v současnosti připravuje mezinárodní randomizovaná studie STREAM - Strategic Reperfusion (With Tenecteplase and Antithrombotic Treatment) Early After Myocardial Infarction, která bude srovnávat nemocné se STEMI léčené přednemocniční trombolýzou IV tenekteplázou s direktní angioplastikou, jejíž design je v trombolytické větvi velmi podobný našemu projektu, jen bude časově rozšířena na nemocné až do 3 hod od vzniku potíží [19] a nebude mít horní věkové omezení. Tato studie by měla být prostá nedostatků ne zcela dostatečné adjuvantní antiagregační léčby, jak tomu bylo ve studiích ASSENT-4 PCI a FINESSE, a měla by tak definitivně zodpovědět otázku, zda kombinace obou léčebných metod je skutečně přínosem pro nemocné se STEMI léčené časně po AIM.

Doručeno do redakce 12. 5. 2008

Přijato k otištění po recenzi 16. 5. 2008

doc. MUDr. Stanislav Janoušek, CSc.¹

MUDr. Ladislav Groch²

MUDr. P. Urbánek³

MUDr. Ota Hlinomaz, CSc.²

¹ Interní kardiologická klinika, FN Brno-Bohunice

² I. Interní kardioangiologická klinika FN u sv.Anny v Brně

³ ZZS Jihomoravského kraje

stanislavjanousek@hotmail.com