Subklinická zápalová reakcia v patogenéze metabolického syndrómu

Souhrn

Metabolický syndróm sa definuje ako nenáhodný spoločný výskyt prediabetických stavov súvisiacich s inzulínovou rezistenciou, ako je hraničná glykémia nalačno, porušená glukózová tolerancia a/alebo hranične zvýšený glykovaný hemoglobín HbA_1c, centrálnej obezity, aterogénnej dyslipidémie spojenej so zvýšením hladiny triacylglycerolov a znížením HDL-lipoproteínov s vyššou denzitou, artériovej hypertenzie a ďalších faktorov, ktoré sa podieľajú na zvýšenom riziku diabetes mellitus 2. typu a kardiovaskulárnych ochorení. V etiopatogenéze metabolického syndrómu sa uplatňuje expanzia dysfunkčného tukového tkaniva s aktiváciou imunitného systému, navodením subklinickej zápalovej reakcie a indukciou inzulínovej rezistencie zápalovými cytokínmi a lipidmi. S priaznivou protizápalovou remodeláciou tukového tkaniva sa spája antidiabetická liečba metformínom, agonistami receptora pre glukagónu podobný peptid 1 a inhibítormi sodíko-glukózového kotransportéra 2.

Úvod

Metabolický syndróm (MS), sa definuje ako nenáhodný spoločný výskyt prediabetických stavov súvisiacich s inzulínovou rezistenciou (IR), ako je hraničná glykémia nalačno (IFG), porušená glukózová tolerancia (IGT) a/alebo hranične zvýšený glykovaný hemoglobín HbA1c, centrálnej obezity, aterogénnej dyslipidémie spojenej so zvýšením hladiny triacylglycerolov (TAG) a znížením HDL-lipoproteínov s vyššou denzitou, artériovej hypertenzie a ďalších faktorov, ktoré sa podieľajú na zvýšenom riziku diabetes mellitus 2. typu (DM2T) a kardiovaskulárnych ochorení (KVO).

Medzi etiopatogenetické faktory MS sa okrem IR s kompenzačnou hyperinzulinémiou (HI) dôsledkom viscerálnej a ektopickej adipozity zaraďuje aj chronická subklinická zápalová reakcia. Podľa súčasných názorov sa na vzniku MS významnou mierou podieľa expanzia dysfunkčného tukového tkaniva s aktiváciou imunitného systému, navodením subklinickej zápalovej reakcie a indukciou IR zápalovými cytokínmi a lipidmi [1,2].

Subklinická zápalová reakcia v patogenéze metabolického syndrómu

Subklinická zápalová reakcia je považovaná za jeden z dôležitých etiopatogenetických faktorov vzniku MS. U jedincov s MS sa zvyšujú parametre zápalovej reakcie ako C-reaktívny proteín (CRP), fibrinogén a kyselina sialová v korelácii s počtom komponentov MS a úzkym vzťahom k parametrom IR, obezity a aterogénnej dyslipidémie. Multifaktorová analýza zaraďuje subklinickú zápalovú reakciu spolu s IR, centrálnou obezitou a dyslipidémiou medzi tzv. centrálny komponent MS [3,4].

Pri obezite dochádza ku chronickej aktivácii imunitného systému v úzkej korelácii s poruchami metabolizmu. Na rozdiel od klasického akútneho zápalu spojeného niekedy až s niekoľko stonásobným zvýšením zápalových parametrov a vyšším metabolickým obratom, v tomto prípade dochádza k systémovej chronickej zápalovej reakcii mierneho stupňa (low grade inflammatory reaction) iba s menším, 4- až 6-násobným zvýšením markerov zápalu a metabolický obrat je skôr redukovaný. Kým akútna zápalová rekcia je vyvolaná reakciou imunitného systému na mikrobiálne antigény alebo poškodenia tkaniva, v prípade subklinickej zápalovej reakcie imunitný systém odpovedá najmä na chronický nutričný signál, spojený so zmenami črevného mikrobiómu a zápalovou reštrukturalizáciou tukového tkaniva. Vzhľadom na úzky a vysoko integrovaný vzťah imunitného a metabolického systému sa tento metabolický typ zápalu označuje aj ako metaflamácia [5].

Spúšťače subklinickej zápalovej reakcie

Systémová subklinická zápalová reakcia pri obezite je indukovaná zvýšenou tvorbou zápalových cytokínov v expandovanom tukovom tkanive, ktoré je infiltrované zápalovými imunitnými bunkami. Túto reakciu spúšťajú zápalové a nutričné signály.

Zápalový stimul predstavuje vyššia hladina endotoxínu dôsledkom dysfunkcie črevného mikrobiómu. V súvislosti s obezitou, MS a DM2T sa potvrdila zvýšená hladina endotoxínu, t. j. lipopolysacharidu (LPS) z gramnegatívnych črevných baktérií v korelácii s parametrami IR. Tento stav sa označuje ako metabolická endotoxémia a súvisí s črevnou dysmikróbiou a zvýšenou črevnou permeabilitou pri obezite. K zvýšenej absorpcii a vyššej postprandiálnej hladine LPS prispieva aj potrava s vysokým obsahom tukov. LPS je významným induktorom subklinickej zápalovej reakcie [6].

K stimulácii zápalu prispievajú aj nutričné stimuly ako vyššia hladina saturovaných voľných mastných kyselín (VMK), uvoľnených z tukového tkaniva zvýšenou lipolýzou, alebo prijímané vo zvýšenej miere vysoko energetickou potravou obsahujúcou vysoký obsah živočíšnych saturovaných tukov. Saturované VMK pôsobia ako signálne molekuly aktivujúce imunitné bunky a podieľajú sa na zápalovej polarizácii makrofágov. Saturované VMK imunitný systém rozpoznáva rovnakým mechanizmom ako lipidové mikrobiálne antigény cez tzv. Toll-like receptory (TLR). Na zápalový a nutričný signál reaguje najmä TLR4, ktorý viaže LPS z gramnegatívnych baktérií, alebo saturované VMK pôsobiace ako jeho nemikrobiálne agonisty. Aktivačne pôsobia najmä kyselina laurová (C12:0), myristová (C14:0) a palmitová (C16:0). Aktivácia TLR4 zodpovedá za infiltráciu tukového tkaniva zápalovo polarizovanými makrofágmi. V adipocytoch indukuje IR spojenú so zvýšenou lipolýzou a uvoľnením VMK do cirkulácie, a tak ovplyvňuje aj systémovú periférnu IR. Vysoká expresia TLR4 v tukovom tkanive sa potvrdila u obéznych pacientov v súvislosti s IR [7,8].

Zápalová remodelácia expandovaného tukového tkaniva

Na vzniku MS sa významnou mierou podieľa expanzia dysfunkčného tukového tkaniva s aktiváciou imunitného systému, pričom dochádza k zápalovej remodelácii tukového tkaniva s nárastom počtu zápalových a naopak k poklesu protizápalových imunitných buniek [9,10].

Tukové tkanivo obsahuje polarizované imunitné bunky, ktoré z 80–90 % sú súčasťou vrodenej prirodzenej imunity. Z tohto pohľadu je považované niektorými autormi za terciárny lymfoidný orgán. V tukovom tkanive bolo identifikovaných okolo 25 rôznych typov imunitných buniek. Zápalovo pôsobia viaceré typy tzv. M1-polarizovaných makrofágov (napr. metabolicky aktivované makrofágy MMe, makrofágy LAM asociované s lipidmi, fagocytujúce makrofágy non-LAM), zápalových T-lymfocytov (Th1-, Th17- Th22-lymfocyty, cytotoxické CD8+ Tc-lymfocyty), zápalových prirodzených lymfoidných buniek a prirodzených T-lymfocytov (ILC1-bunky, NK-bunky, γδ T-bunky, nekonvenčné T-lymfocyty iNKT1 a NKT II. typu, MAIT bunky), zápalových B-lymfocytov (B1b-, B2-lymfocyty) a granulocytov (neutrofily). V závislosti od jednotlivých typov produkujú zápalové adipocytokíny, ako sú faktor nekrotizujúci nádory (TNFα), interleukín 1β (IL1β), IL6, interferón gama (IFNγ) a IL17, ktoré sa podieľajú na zápalom indukovanej IR.

Protizápalovo v tukovom tkanive pôsobia rôzne typy tzv. M2-polarizovaných makrofágov (VAM-makrofágy asociované s vaskulatúrou, dvojito pozitívne CD64+CD11c+ DP-makrofágy, autooxidačné Mox-makrofágy), protizápalových T-lymfocytov (Treg, Th2-lymfocyty), protizápalových prirodzených lymfoidných buniek a prirodzených T-lymfocytov (ILC2-bunky, nekonvenčné T-lymfocyty iNKT10), protizápalových B-lymfocytov (Breg, B1a-lymfocyty) a granulocytov (eozinofily). V závislosti od jednotlivých bunkových línií produkujú protizápalové adipocytokíny, ako sú IL10, transformačný rastový faktor (TGFβ), antagonista receptora pre interleukín 1 (IL1-RA), IL4 a IL13, ktoré antagonizujú efekt zápalových cytokínov a majú inzulinosenzitivujúci účinok.

Pri obezite zároveň dochádza k expanzii tukových kompartmentov stimulujúcich subklinickú zápalovú reakciu. Tukové tkanivo je funkčne heterogénne a v organizme vytvára viacero relatívne samostatných orgánov s rôzne vyjadrenou imunometabolickou funkciou.

Imunometabolické funkcie plní hlavne viscerálne abdominálne tkanivo (VAT) s organizovaným imunitným tkanivom vo forme tzv. lymfoidného tkaniva spojeného s tukom (FALC – Fat-Associated Lymphoid Cluster) v prípade mezenteriálneho tuku a mliečnych škvŕn pri omentálnom tuku. Z hľadiska imunitných buniek FALC obsahujú hlavne B1-lymfocyty, produkujúce IgM, T-lymfocyty prevažne Th2-typu, produkujúce IL4 a IL13, prirodzené lymfoidné bunky ILC2-typu (nuocyty) a makrofágy. Mliečne škvrny v omente tvoria makrofágy (50–70 %), B-lymfocyty, hlavne typu B1, produkujúce IgM a IgA protilátky (10–30 %), T-lymfocyty (10 %), v menšom množstve aj NK-bunky. Tieto špecializované súčasti tukového tkaniva sa podieľajú na obranných reakciách proti invadujúcim črevným patogénom a na navodení systémovej zápalovej reakcie a IR. Expanzia VAT pri obezite sa v porovnaní s podkožným tukovým tkanivom vyznačuje vyššou infiltráciou zápalovými imunitnými bunkami, vrátane zápalových M1-makrofágov, neutrofilov, Th1- a Th17-lymfocytov, cytotoxických CD8⁺ Tc-lymfocytov, NK-buniek a prirodzených NKT-lymfocytov v korelácii s parametrami IR. Pri obezite dochádza aj expanzii omentálneho tuku, ale jeho odstránenie u morbídne obéznych pacientov má iba malý účinok na zlepšenie glukózovej intolerancie.

Imunometabolické funkcie má aj hlboké abdominálne tukové tkanivo s disperzným stromálnym imunitným systémom. Imunitné bunky v podkožnom tkanive na rozdiel od VAT nevytvárajú lymfoidné štruktúry, ale sú lokalizované v stróme v bezprostrednom kontakte s adipocytmi. Jeho najväčšou súčasťou sú polarizované makrofágy. V stróme podkožného tuku u štíhlych jedincov viac prevládajú bunkové populácie s protizápalovým a reparačným účinkom, ako sú M2-makrofágy produkujúce protizápalové cytokíny IL4, IL10 a IL13, CD4+ Trega Th2-lymfocyty, Breg-lymfocyty a eozinofily. Nachádzajú sa tu aj menšie množstvá niektorých populácií prirodzených lymfocytov a lymfoidných buniek, ako sú ILC2-bunky, iNKT-bunky a NKT-bunky typu II. Vo zväčšujúcom sa abdominálnom tukovom tkanive nastáva zmnoženie makrofágov v dôsledku extravazácie monocytov z krvného riečiska do tukovej strómy a zápalovou polarizáciou makrofágov. Tomu napomáha zvýšená adhezivita aktivovaného endotelu a tvorba chemokínov v tukovom tkanive [1,9,10–21].

Zápalom navodená inzulínová rezistencia

Dôležitým induktorom poreceptorovej IR je zápalový stimul navodený zápalovými cytokínmi, produkovanými v expandovanom tukovom tkanive. Tukové tkanivo moduluje imunitné a metabolické reakcie (imunometabolizmus) produkciou zápalových cytokínov a adipokínov, ktoré sa zúčastňujú energetického zabezpečenia obranných reakcií proti intracelulárnym (reakcia 1. typu) a extracelulárnym patogénom (niekedy nazývaná aj ako reakcia 3. typu). Navodenie IR umožňuje presun glukózy k rýchlo proliferujúcim imunitným bunkám využívajúcich aerobnú glykolýzu ako hlavný energetický mechanizmus. Prepnutie na tento typ imunometabolizmu je intracelulárne riadené systémom mTOR (mammalian Target Of Rapamycin). Protizápalové cytokíny sú využívané na energetické zabezpečenie obrannej reakcie proti mnohobunkovým červom (helmintom) a reparačné deje (reakcia 2. typu), v ktorých sa využívajú oxidatívne systémy utilizácie glukózy a VMK v súvislosti s inzulínovou senzitivitou. Systém je intracelulárne aktivovaný pomocou AMP-aktivovanej kinázy (AMPK).

V súvislosti s expanziou tukového tkaniva dochádza k zvýšenej produkcii zápalových cytokínov, spôsobujúcich IR a k zníženej produkcii protizápalových cytokínov s inzulínsenzitivujúcim účinkom, ktorých zdrojom sú rôzne typy imunitných buniek v tukovom tkanive (tab).

Zápalové cytokíny 1. typu vyvolávajúce metabolický zápal a inzulínovú rezistenciu

Medzi najdôležitejšie zápalové cytokíny produkované tukovým tkanivom (adipocytokíny), navodzujúce IR, patrí TNFα, IL1β a IFNγ. IL6 v tomto smere pôsobí dvojako – ako adipokín vyvoláva IR, ale ako myokín, tvorený v kostrovom svalstve pri cvičení (exerkín) má opačný, inzulinosenzitivujúci účinok.

TNFα je v tukovom tkanive produkovaný hlavne makrofágmi v stromálno-vaskulárnej frakcii, pričom sa viac tvorí vo VAT v porovnaní s podkožným tukom. Pri obezite sa jeho produkcia zvyšuje hlavne v polarizovaných M1-makrofágoch (metabolicky aktivované MMe-makrofágy), v menšej miere aj v neutrofiloch a prirodzených lymfoidných bunkách, ako sú ILC1-bunky a NK-bunky. TNFα je jedným z faktorov spôsobujúcich IR v kostrovom svalstve jednak parakrinnou priamou inhibíciou inzulínového signálu pri jeho produkcii v intramuskulárnom tuku, jednak systémovým uvoľnením VMK z centrálneho tuku. TNFα spolu s IL6 sa podieľa na vzniku dyslipidemického fenotypu, keď okrem uvoľnenia VMK potrebných na tvorbu triacylglycerolov v pečeni inhibuje aj lipoproteínovú lipázu. Pri obezite sa 2,5-násobne zvyšuje tvorba TNFα v tukovom tkanive, pričom u pacientov s DM2T sa potvrdila významne vyššia expresia jeho génu vo VAT v korelácii s glykemickými parametrami. Viaceré práce potvrdili aj zvýšenie hladín TNFα pri obezite a MS v korelácii so stupňom obezity a parametrami IR.

IL1β sa tvorí hlavne v aktivovaných makrofágoch, vrátane polarizovaných M1-makrofágov v tukovom tkanive, kde jeho tvorba je väčšia vo VAT v porovnaní s podkožným tukom. V menšej miere je tvorený aj priamo v adipocytoch. Tvoria ho aj ďalšie bunky imunitného systému (neutrofily, T-lymfocyty, NK-bunky), endotelové bunky, megakaryocyty s uskladnením v granulách trombocytov a celý rad ďalších buniek. U pacientov s obezitou sa zvyšuje tvorba IL1 v tukovom tkanive, ako aj jeho hladina v cirkulácii. U pacientov s DM2T sa potvrdila zvýšená expresia génov pre IL1 vo VAT v korelácii glykemickými parametrami. IL1 pri dlhodobej expozícii vedie k deštrukcii B-buniek pankreasu a zníženiu sekrécie inzulínu, akútne však jeho sekréciu môže zvýšiť, a zapríčiniť tak hypoglykémiu.

IFNγ má dôležitú úlohu v obranných reakciách proti intracelulárnym patogénom, vrátane vírusov. V tukovom tkanive podporuje polarizáciu makrofágov do zápalového fenotypu M1. Podieľa sa aj na navodení IR. Myši s depléciou génu pre IFNγ majú redukovanú zápalovú infiltráciu tukového tkaniva, lepšiu inzulínovú senzitivitu a metabolické parametre po vysokotukovej diéte.

IL6 tvoria imunitné bunky, hlavne makrofágy v pečeni a tukovom tkanive, pričom produkcia vo VAT je 2- až 3-násobne vyššia v porovnaní s podkožným tukom. Tukové tkanivo zodpovedá asi za 30 % cirkulujúcich hladín IL6. IL6 pri zápalovom stimule alebo chronickej produkcii v tukovom tkanive pôsobí ako zápalový cytokín, a to v synergii s TNFα a IL1β. IL6 spôsobuje IR endokrinným účinkom. Pri obezite sa zväčšuje produkcia IL6 v tukovom tkanive, najmä vo viscerálnej oblasti, a zvyšujú sa aj jeho hladiny v korelácii s parametrami IR, zníženou utilizáciou glukózy a hypertriacylglycerolémiou (HTG). Pri schudnutí sa zaznamenal pokles hladín IL6. Hladiny IL6 sú silným prediktorom rizika vzniku DM2T.

Zápalové cytokíny 3. typu a inzulínová rezistencia

Obranná reakcia proti extracelulárnym patogénom zahŕňa okrem aktivácie neutrofilov a makrofágov aj špecifické typy imunitných buniek prirodzenej imunity, ako sú ILC3-bunky, γδ T-bunky tukového tkaniva, iNKT17-bunky a adaptívnej imunity, ako sú Th17- a Th22-lymfocyty. Vzhľadom na rozdielnu populáciu imunitných buniek sa niekedy nazýva aj ako zápalová reakcia 3. typu. Z imunometabolického hľadiska je táto obranná reakcia, rovnako ako zápalová reakcia 1. typu, zabezpečená aerobnou glykolýzou v rýchlo proliferujúcich imunitných bunkách. Presun glukózy do aktivovaného imunitného systému je zabezpečený navodením IR v metabolických tkanivách.

IL17 je zápalový cytokín, produkovaný hlavne Th17-lymfocytmi, ktoré infiltrujú tukové tkanivo už vo včasných štádiách obezity. V tukovom tkanive sa nachádzajú aj γδ T-bunky so špecifickým fenotypom, ktoré na rozdiel od iných tkanív namiesto IFNγ produkujú zápalové cytokíny TNFα a IL17. Pri obezite sa zvyšuje produkcia IL17, predovšetkým vo VAT. Už vo včasných štádiách experimentálnej obezity u myší dochádza k infiltrácii tukového tkaniva Th17-lymfocytmi. U ľudí sa v tukovom tkanive pri obezite voči chudým jedincom potvrdil 3- až 10-násobne zvýšený počet Th17-lymfocytov, pričom ich množstvo je až 3-násobne vyššie vo viscerálnom v porovnaní s podkožným tukom. U pacientov s obezitou a DM2T sa potvrdilo vyššie množstvo cirkulujúcich Th17-lymfocytov, vyššie hladiny IL17 a zvýšené množstvo receptorov pre IL17 v kostrovom svale a pečeni v korelácii s parametrami IR.

Protizápalové cytokíny 2. typu s inzulinosenzitivujúcim účinkom

Protizápalová (reparačná) reakcia sa zúčastňuje ukončenia energeticky náročnej zápalovej reakcie 1., resp. 3. typu a spúšťa proces reparácie poškodených tkanív. Zároveň je základnou obrannou reakciou proti mnohobunkovým červom (helmintom). Do týchto procesov sú v tukovom tkanive zapojené protizápalovo polarizované M2-makrofágy, produkujúce IL10, IL1-RA a TGFβ; eozinofily, produkujúce IL4, IL13 a IL10; prirodzené lymfoidné ILC2-bunky a iNKT-bunky, syntetizujúce IL4 a IL13 a iNKT10-bunky tvoriace IL10. Z buniek adaptívnej imunity sú to regulačné Treg-lymfocyty, produkujúce IL10 a TGFβ a Th2-lymfocyty tvoriace IL4, IL13 a IL25. Protizápalové cytokíny produkujú aj niektoré subtypy B-lymfocytov, vrátane Breg-lymfocytov (IL10, TGFβ, IL35) a B1a/ B10-lymfocytov (IL10). Na energetické zabezpečenie obrannej reakcie 2. typu sa vo väčšine imunitných bunkách využíva oxidatívny metabolizmus glukózy a VMK riadený aktiváciou AMPK.

V tukovom tkanive chudých jedincov tvoria imunitné bunky, produkujúce protizápalové cytokíny, rezidentskú populáciu, ktorej množstvo sa pri obezite redukuje. Protizápalové cytokíny (IL10, IL4, IL13, TGFβ) znižujú zápalovú infiltráciu tukového tkaniva, indukujú protizápalovú polarizáciu M2-makrofágov, expanziu eozinofilov a protizápalových lymfocytov a lymfoidných buniek. Na posttranskripčnej úrovni blokujú účinky zápalových cytokínov na zápalom indukovanú IR, a tým zlepšujú inzulínovú senzitivitu. Expresia IL10 a iných Th2 (IL4, IL13) cytokínov v tukovom tkanive inverzne koreluje s IR. K zvýšeniu hladiny protizápalových cytokínov s priaznivým metabolickým efektom vedie aj pravidelná fyzická aktivita. Protizápalové cytokíny podporujú hnednutie bieleho tuku, zvyšujú termogenézu a energetický výdaj spojený s poklesom telesnej hmotnosti. Na druhej strane blokádou zápalových cytokínov inhibujú lipolýzu a podieľajú sa aj na vyvolaní leptínovej rezistencie, čím ich nadprodukcia môže viesť k zvýšenej adipozite a nárastu telesnej hmotnosti.

Okrem cytokínov sa v tukovom tkanive vytvára niekoľko stoviek ďalších biologicky aktívnych molekúl (adipokínov) a u viacerých z nich boli potvrdené aj imunomodulačné účinky. Zápalovú reakciu podporujú adipokíny ako napr. leptín, rezistín, chemerín, visfatín, retinol viažuci proteín 4 (RBP4), lipokalicín 2 a mastné kyseliny viažuci proteín 4 (FABP 4), z ktorých väčšina (okrem leptínu) sa zároveň podieľa aj na navodení IR. Protizápalovo s inzulinosenzitivujúcim účinkom pôsobia adipokíny, ako napr. adiponektín a ďalší členovia rodiny CTRP (Complement factor C1q/TNF-Related Potein) – CTRP9, CTRP3 (CORS26), CTRP 12 (adipolin); ďalej omentín/intelektín; apelín, vaspín a fibroblastový rastový faktor 21 (FGF21). Vytvára sa tak komplexná adipokínová a adipocytokínová sieť regulujúca vzájomné prepojenie metabolických a imunitných reakcií [1,11,14–22].

Aktivácia imunitného systému pri akumulácii tuku má fyziologický význam, pretože je potrebné určité kritické množstvo tukového tkaniva na prežitie infekcií v prirodzených podmienkach života človeka. Mechanizmy, ktoré vedú k vzniku MS, majú primárne adaptačný význam pri akútnej obrannej reakcii proti mikroorganizmom v prirodzenom prostredí. Zápalom navodená IR v metabolických tkanivách je potrebná na presun glukózy k rýchlo proliferujúcim imunitným bunkám, využívajúcich aerobnú glykolýzu ako hlavný energetický mechanizmus. Cytokínmi indukovaná dyslipidémia (tzv. lipémia pri sepse) má protektívny význam pred poškodzujúcim účinkom endotoxínu [11,23,24].

Priaznivá protizápalová remodelácia tukového tkaniva antidiabetickou liečbou

Liečba antidiabetikami, ktoré vedú k poklesu telesnej hmotnosti, sa spája aj s priaznivou protizápalovou remodeláciou tukového tkaniva.

Metformín

Liečba metformínom sa spája s miernym poklesom telesnej hmotnosti. Cestou aktivácie AMPK a zvýšením produkcie adiponektínu, ako endogénneho aktivátora AMPK, sa metformín podieľa na priaznivej remodelácii tukového tkaniva, vrátane zníženej viscerálnej adipozity, ako hlavného etiopatogenetického faktora navodenia IR. Podľa niektorých prác sa v súvislosti s podávaním metformínu znížilo aj množstvo ektopicky uloženého tuku v pečeni. Experimentálne sa pri podávaní metformínu potvrdila aj zvýšená aktivácia hnedého tukového tkaniva, ktorá sa zvýšením termogenézy a energetického výdaja podieľa na jeho antiobezitogénnom účinku. Poklesom celkovej adipozity s priaznivou remodeláciou tukového tkaniva sa zlepšuje inzulínová senzitivita a znižuje systémová a lokálna subklinická zápalová reakcia. Aktiváciou AMPK sa organizmus prepína na oxidatívny metabolizmus so zníženou tvorbou a zvýšenou oxidáciou VMK v pečeni. Experimentálne navodená aktivácia AMPK metformínom má protizápalový účinok s inhibíciou zápalovej signalizácie nukleárneho faktora NFκB, čím dochádza k zníženiu produkcie zápalových cytokínov v zápalových M1-makrofágoch v tukovom tkanive [25,26].

Imunomodulačné účinky metformínu sa nedávno potvrdili pri pandémií infekcie COVID-19: u infikovaných pacientov s DM2T sa liečba metformínom spája so zníženou závažnosťou a mortalitou na COVID-19, ako aj so zníženou hospitalizačnou mortalitou a nižšou incidenciou rozvoja akútnej respiračnej tiesne (ARDS – Acute Respiratory Distress Syndrome) [27,28].

Agonisty receptorov pre glukagónu podobný peptid 1 (GLP1-RA)

Liečba GLP1-RA vedie k poklesu telesnej hmotnosti v rozmedzí 2–5 kg, čím sa zlepšuje aj IR. Experimentálne štúdie však naznačujú, že GLP1 okrem redukcie tukovej masy a veľkosti adipocytov priamo pôsobí aj na imunitné bunky v tukovom tkanive, a tak sa môže podieľať na jeho priaznivej remodelácii. Z výsledkov štúdií u experimentálnych zvierat vyplýva, že GLP1 redukuje zápalovú polarizáciu M1 a zvyšuje protizápalový fenotyp M2 makrofágov v tukovom tkanive, znižuje aktiváciu zápalovej NFκB kaskády, ako aj produkciu zápalových cytokínov typu TNFα a IL6. GLP1 zvyšuje aj počet protizápalových Treg-lymfocytov. Pri DM2T expandované tukové tkanivo výrazným spôsobom zodpovedá za produkciu zápalových cytokínov a adipokínov, preto jeho redukcia a protizápalová remodelácia pri podávaní GLP1-RA vedie k zníženiu systémovej subklinickej zápalovej reakcie [29–32].

Gliflozíny, inhibítory sodíko-glukózového kotransportéra 2 (SGLT2i)

Priaznivým účinkom liečby gliflozínmi je pokles telesnej hmotnosti dôsledkom energetickej deprivácie pri stratách glukózy močom, čím sa zlepšuje aj IR. Liečba gliflozínmi sa však spája aj s priaznivou redistribúciou tukového tkaniva s redukciou abdominálneho viscerálneho tuku. V experimentálnych štúdiách u hlodavcov a u pacientov s DM2T podávanie SGLT2i redukuje aj množstvo hepatálneho tuku. Okrem toho podávanie gliflozínov myšiam v experimentálnom modeli obezity indukovanej vysokotukovou diétou vedie k zvýšeniu množstva hnedého tukového tkaniva a zvýšenému hnednutiu bieleho tukového tkaniva s následným zvýšením termogenézy a výdaja energie, čo prispieva k poklesu telesnej hmotnosti. Zároveň sa zvyšuje utilizácia tukov v kostrovom svalstve dôsledkom aktivácie AMPK a zvýšenej produkcie FGF21 v pečeni. Experimentálne štúdie však naznačujú, že SGLT2i nielen znižujú množstvo tukového tkaniva, ale prispievajú aj k jeho priaznivej remodelácii. Ich podávanie obéznym myšiam zvyšuje množstvo protizápalových M2-makrofágov a redukuje množstvo zápalových M1-makrofágov a Th1-lymfocytov v tukovom tkanive, čím sa redukuje zápalová aktivita tukového tkaniva, znižuje stupeň systémovej subklinickej zápalovej reakcie a zlepšuje IR. Zároveň dochádza k zvýšeniu hladín protizápalovo pôsobiaceho adiponektínu a redukujú sa hladiny leptínu a zápalových parametrov a cytokínov, ako sú CRP, TNFα a IL6 [33–36].

Záver

Subklinická zápalová reakcia je považovaná za jeden z dôležitých etiopatogenetických faktorov vzniku MS, na ktorého patogenéze sa podieľa expanzia dysfunkčného tukového tkaniva so zápalovou aktiváciou imunitného systému, navodením systémovej subklinickej zápalovej reakcie a indukciou IR zápalovými cytokínmi a lipidmi. Liečba antidiabetikami, ktoré vedú k poklesu telesnej hmotnosti, sa spája aj s priaznivou protizápalovou remodeláciou tukového tkaniva. Najviac dôkazov o protizápalovom účinku máme v prípade liečby metformínom, GLP1-RA a gliflozínmi.

Práca bola podporená projektom v rámci operačného programu „Výskum a inovácie Európskeho fondu regionálneho rozvoja“ ITMS2014+:313011V344 „Dlhodobý strategický výskum prevencie, intervencie a mechanizmov obezity a jej komorbidít“.

prof. MUDr. Peter Galajda, CSc.

peter.galajda@uniba.sk 

www.unm.sk

Doručené do redakcie 28. 2. 2023

Prijaté po recenzii 20. 3. 2023