Simplifikácia predošlej liečby viacerými podaniami inzulínu prechodom na fixnú kombináciu bazálneho inzulínu degludek a agonistu GLP1-receptorov liraglutid: štúdia SIMPLIFY Vyhodnotenie dotazníkov prvých výsledkov

Souhrn

Úvod: Napriek širokému spektru a dostupnosti antidiabetickej liečby pre manažment diabetes mellitus 2. typu (DM2T), dosahuje optimálnu metabolickú kompenzáciu stále menej ako 50 % pacientov. Medzi príčinami tohto stavu zohrávajú dôležitú úlohu inercia zo strany lekára a pacienta, nedostatočná adherencia pacienta k liečbe z viacerých dôvodov, ale aj (nedostatočná) edukácia o potrebe úpravy liečby, resp. motivácii pacienta, aby na zmenenej liečbe zotrval. Cieľ štúdie: Nerandomizovaná otvorená multicentrická prospektívna štúdia s jedným ramenom v podmienkach bežnej klinickej praxe mala za cieľ zhodnotiť, či prechod z kompletnej substitučnej liečby inzulínom v schéme bazál-bolus (resp. IIT – intenzifikovaný inzulínový režim/Intensive Insulin Therapy) na liečbu fixnou kombináciou bazálneho analógu inzulínu degludek a agonistu GLP1-receptorov liraglutidu (IDegLira) u pacientov s DM2T je z hľadiska metabolickej kontroly (glykémia, krvné tuky) telesnej hmotnosti a krvného tlaku aspoň tak efektívny ako predošlá liečba inzulínom. Adherenciu a spokojnosť pacientov s pôvodnou inzulínovou liečbou a po prechode na IDegLira sme vyhodnotili na základe dotazníkov. Súbor a metódy: Do štúdie bolo zaradených 230 pacientov, ktorí spĺňali zaraďovacie kritériá: informovaný súhlas, vek 18–80 rokov, trvanie DM2T minimálne 60 mesiacov, boli liečení inzulínom v režime bazál-bolus (minimálne 12 mesiacov) a mali neuspokojivú glykemickú kompenzáciu (HbA_1c ≥ 7,0 % DCCT). Pacienti vypisovali 2 papierové dotazníky (DOTAZNÍK A, WHOQoL A) na začiatku štúdie a po 3 mesiacoch (DOTAZNÍK B, WHOQoL B). K dátumu 14. 3. 2022 bolo priebežne vyhodnotených prvých 128 pacientskych dotazníkov. Z dát boli vylúčení pacienti, ktorým chýbalo viac ako 20 % vyplnených údajov, resp. nemali vyplnené všetky 4 dotazníky. Štúdia a vyhodnocovanie dotazníkov ďalej pokračuje do trvania 6 mesiacov. Výsledky: Diabetes či jeho liečba pôvodným režimom bazál-bolus bránili pacientom v 54 % prípadov realizovať každodenné a 61 % voľnočasové aktivity. Po 3 mesiacoch deintenzifikovanej liečby IDegLira uviedlo signifikantne menej opýtaných, že diabetes/jeho liečba im bráni pri každodenných (23 %), resp. voľnočasových aktivitách (24 %). S IIT bolo veľmi spokojných 12 % a s liečbou IDegLira 69 % respondentov. Obavy v súvislosti s liečbou vyjadrilo 38 % pri IIT a 11 % pri IDegLira. Pri režime bazál–bolus sa najviac pacientov (53 %) obávalo hmotnostného prírastku a hypoglykémie (45 %), kým po zmene liečby až 56 % nemalo žiadne obavy. Liečba IDegLira bola hodnotená v 91 % ako výrazne jednoduchšia, pričom jej najväčšou výhodou bola aplikácia 1-krát denne (98 %), pokles hmotnosti (58 %) a menej hypoglykémií (40 %). Celkovo 50 % pacientov hodnotilo informácie o liečbe režimom bazál-bolus zo strany lekára ako veľmi jednoduché, kým pri IDegLira to bolo 77 %. Úpravu dávky v domácom prostredí pri IIT zvládalo 34 %, po 3 mesiacoch liečby IDegLira bola pre pacientov titrácia úplne jednoduchá v 70 %. Inzulín si aspoň 1-krát denne zabúdalo podať 32 % pacientov pri IIT, pri liečbe IDegLira si zabúdalo podať 4 % pacientov. Spokojnosť s liečbou IIT vyjadrilo 42 % opýtaných a 77 % s IDegLira. V porovnaní s 65 % pacientov pri IIT režime, ktorí hodnotili kvalitu života ako dobrú/veľmi dobrú, to bolo 79 % pacientov liečených IDegLira. Rozdiel vo vnímaní negatívnych pocitov nebol významný. Svôj život hodnotilo ako veľmi komfortný 30 % pacientov pri liečbe IIT a 45 % pri IDegLira. Pri IDegLira uvádzalo viac pacientov život ako zmysluplný, s lepšou schopnosťou sa koncentrovať a väčším pocitom bezpečnosti počas bežného života. Po zmene liečby viac pacientov liečených IDegLira uviedlo dostatok energie pre každodenný život a viac príležitostí venovať sa aktivitám voľného času. Dostupnosť informácií pre každodenný život bola porovnateľná pri oboch režimoch. Zhodnotenie: V porovnaní s režimom bazál-bolus boli pacienti 3 mesiace po prechode na IDegLira s liečbou spokojnejší, mohli sa viac venovať každodenným a voľnočasovým aktivitám. Liečba bola pre nich oveľa jednoduchšia, najväčším benefitom bola aplikácia 1-krát denne, menší hmotnostný prírastok a menej hypoglykémií. Vďaka novej liečbe sa im výrazne zlepšila celková kvalita života.

Klíčová slova:

diabetes mellitus 2. typu – kvalita života – adherencia – inercia – intenzifikovaná inzulínová liečba – metabolická kompenzácia – spokojnosť – štúdia SIMPLIFY

Štúdia SIMPLIFY a úvod do problému

Nedostatočná glykemická kontrola pri diabetes mellitus 2. typu (DM2T) je globálnym problémom napriek dostupnosti a širokému spektru antidiabetickej liečby a jednoznačným odporúčaniam prestížnych odborných spoločností (ADA – American Diabetes Association, EASD – European Association for the Study of Diabetes) pre manažment DM2T. Riešenie klinickej alebo terapeutickej inercie (keď pacient alebo lekár neintenzifikuje liečbu napriek tomu, že je to vhodné) je kľúčové pre úpravu dlhodobých výsledkov liečby. Štúdie potvrdzujú, že iniciácia/intenzifikácia inzulínovej liečby je často neprimerane oneskorená o niekoľko rokov. K tejto rezistencii prispieva pacient aj lekár [1]. Liečba inzulínom u pacientov s DM2T, či už v konvenčnom, alebo intenzifikovanom inzulínovom režime (IIT – Intensive Insulin Therapy) však prináša pacientom okrem výhod (očakávané zlepšenie metabolickej kompenzácie) aj viaceré nevýhody ako riziko hypoglykémie, nárastu hmotnosti, retencie tekutín v dôsledku hyperinzulinémie pri súčasnej inzulínovej rezistencii vrátane zmeny kvality života. Inzulínová liečba stále neprináša očakávané benefity a pacienti často vnímajú nežiadúce účinky tejto liečby.

Adherencia k liečbe je definovaná ako miera, do akej je správanie osoby pri užívaní liekov, diéty alebo vykonávanie zmien životného štýlu v súlade s odporúčaniami poskytovateľa zdravotnej starostlivosti. Pacient s DM2T je iniciálne motivovaný k dodržiavaniu diéty a fyzickej aktivity, nasledovanej skorou medikáciou, ktorá väčšinou zahŕňa jeden liek alebo viac perorálnych antidiabetík, a neskôr to môže byť aj injekčná liečba. Napriek benefitom liečby štúdie hovoria, že odporúčané glykemické ciele dosahuje < 50 % pacientov, čo môže byť asociované so zníženou adherenciou k liečbe. Výsledkom je hyperglykémia a dlhodobé chronické komplikácie, ktoré zvyšujú morbiditu a predčasnú smrť a náklady na zdravotnú starostlivosť. Spokojnosť a adherenciu pacienta k liečbe môže zlepšiť znížená komplexita liečby fixnou kombináciou liekov, menej frekventné dávkovacie režimy, liečba asociovaná s menším výskytom nežiaducich udalostí (hypo­glykémia, prírastok na hmotnosti) a edukačná iniciatíva so zlepšenou spoluprácou lekára s pacientom [2].

V štúdii SIMPLIFY (nerandomizovanej otvorenej multicentrickej prospektívnej štúdii s jedným ramenom v podmienkach bežnej klinickej praxe) sme sledovali vplyv adherencie a metabolické účinky u diabetikov 2. typu, ktorí prešli z režimu IIT na fixnú kombináciu bazálneho inzulínu (degludek) a agonistu GLP1-receptorov (liraglutidu) IDegLira. S cieľom porovnania miery spokojnosti s pôvodnou inzulínovou liečbou v režime bazál–bolus (IIT) a po prechode na IDegLira sme vyhodnotili dotazníky spokojnosti pacientov.

Cieľ štúdie

Cieľom štúdie, okrem zhodnotenia, či prechod z IIT na fixnú kombináciu IDegLira u diabetikov 2. typu bol aspoň tak efektívny a bezpečný, ako predošlá liečba inzulínom, bolo aj vyhodnotenie a porovnanie dotazníkov spokojnosti pacientov na začiatku a po 3 mesiacoch liečby.

Súbory a metódy

Do štúdie bolo zaradených 230 pacientov, ktorí spĺňali zaraďovacie kritériá: informovaný súhlas, vek 18–80 rokov, trvanie DM2T minimálne 60 mesiacov, liečba inzulínom v režime IIT v trvaní aspoň 12 mesiacov pred zaradením. Ďalšími podmienkami pre zaradenie boli neuspokojivá glyk­emická kontrola (HbA_1c ≥ 7,0 % DCCT), celodenná dávka inzulínu (CDDI) < 0,7 IU/kg hmotnosti, hladina C-peptidu v sére nalačno aspoň 10 % nad dolným okrajom normy, BMI > 25 kg/m² a ochota pacienta vykonávať pravidelný selfmonitoring glykémií (SMBG – Self-Monitoring of Blood Glucose) glukomerom z kapilárnej krvi, resp. súhlas s kontinuálnym monitorovaním glukózy.

Zaraďovacie kritériá

K dátumu 14. 3. 2022 bolo vyhodnotených 128 pacientskych dotazníkov. Pacienti vypisovali dva papierové dotazníky (Dotazník pacienta A, WHOQoL A) na začiatku štúdie a po 3 mesiacoch (Dotazník pacienta B, WHOQoL B). Demografické údaje boli zapísané z dotazníka WHOQoL A .

Vylučovacie kritériá (očistené dáta)

V prípade, že tieto neboli v dotazníku dostupné, boli zapísané z dotazníka WHOQoL B. Na základe pokynov pre Dotazník WHOQoL boli z dát vylúčení pacienti, ktorým chýbalo > 20 % vyplnených údajov v dotazníku. Z dát boli vylúčení aj pacienti, ktorí nemali vyplnené všetky 4 dotazníky.

Sledované parametre

• Dotazník pacienta A: informácie o pacientovi s IIT pred liečbou
• Dotazník pacienta B: informácie o pacientovi 3 mesiace po zmene liečby po liečbe
• WHOQoL A (WHO-dotazník kvality života /WHO– WHO Quality of Life): informácie o pacientovi na IIT pred liečbou
• WHOQoL B: informácie o pacientovi 3 mesiace po zmene liečby

Priebeh štúdie

Pacienti, ktorí spĺňali inklúzne kritériá a prejavili predbežný záujem o účasť v štúdii, boli pozvaní na návštevu (visit) V-1 (skríning), náplňou ktorej bolo získanie informovaného súhlasu po predošlom vysvetlení všetkých aspektov štúdie. Počas V^-1 boli pacientom odobrané laboratórne parametre a bol zhodnotený klinický nález za účelom overenia inklúznych a exklúznych kritérií. Pacientovi bol na návšteve V^-1 alebo V⁰ súčasne vydaný dotazník pacienta a WHO-dotazník kvality života (WHOQoL). Po 14 dňoch od V⁰, na V¹, pacient odovzdal vyplnené dotazníky (počas pôvodnej liečby IIT). Pacient bol prestavený na liečbu IDegLira (v jednom sedení) s poskytnutím príslušnej edukácie. Po 3 mesiacoch liečby (IDegLira) od V¹ sa pacienti zúčastnili návštevy V², na ktorej bol (časti pacientov) napojený CGM (Continuous Glucose Monitoring) a všetkým vydaný dotazník pacienta a WHOQoL. Návšteva V³ sa uskutočnila 14 dní od V². Na tejto návšteve bol u vybraných pacientov zložený CGM a záznam bol nahratý do systému LibreView. Počas návštevy V³ boli súčasne odobraté a vyhodnocované klinické a laboratórne parametre. Pacient tiež odovzdal vyplnené dotazníky. Pacienti, ktorí nemali napojený CGM, si kontrolovali glykémie glukomerom v určených intervaloch.

Štatistické spracovanie

Na určenie signifikácie bol použitý párový t-test, 95% konfindenčný interval (CI).

Výsledky

V tejto analýze vyhodnocujeme a porovnávame Dotazníky pacientov a WHO-dotazníky kvality života pred prechodom na liečbu IDegLira, teda pri pôvodnom režime IIT, a po 3 mesiacoch liečby. Štúdia naďalej prebieha, aktuálne sa zbierajú dáta po 6 mesiacoch liečby a vyhodnocujú neskôr dodané dotazníky (pozn. nekoreluje počet laboratórne vyhodnotených pacientov n = 164 a počet spracovaných dotazníkov n = 128). Uvádzame predbežné hodnotenie 128 kompletne vyplnených a odovzdaných Dotazníkov pacientov a dotazníkov WHOQoL. Z dát boli vylúčení pacienti, ktorí nemali vyplnených > 20 % údajov alebo nemali odovzdané všetky 4 dotazníky.

V súbore pacientov, ktorí vyplnili dotazníky, tvorili prevahu ženy (55 %), s priemerným vekom v rozmedzí 61–70 rokov (49 %), prevažne so stredoškolským vzdelaním (72 %) a v rámci sociálneho stavu prevažne vydaté/ženatí (72 %).

Dotazník pacienta

Pri hodnotení liečby pôvodným IIT-režimom 54 % pacientov uviedlo, že diabetes/jeho liečba im priemerne až extrémne bráni realizovať každodenné aktivity a v 61 % venovať sa voľnočasovým aktivitám. Po 3 mesiacoch novej liečby IDegLira to bolo až 77 % respondentov, ktorým DM/jeho liečba vôbec neprekáža/trochu prekáža pri každodenných aktivitách, resp. 76 % uviedlo, že vôbec neprekáža/trochu prekáža pri voľnočasových aktivitách. Kým s IIT bolo veľmi spokojných len 12 %, tak s liečbou IDegLira to bolo až 69 % (graf 1). Obavy v súvislosti s IIT vyjadrilo 38 %, pričom pri IDegLira, a to bolo len 11 %. Pri režime bazál–bolus sa najviac pacientov (53 %) obávalo hmotnostného prírastku a hypoglykémie (45 %), kým prekvapivo po zmene liečby až 56 % nemalo žiadne obavy (graf 2). Liečba IDegLira bola hodnotená v 91 % ako výrazne jednoduchšia, pričom jej najväčšou výhodou bola aplikácia 1-krát denne (98 %), pokles hmotnosti (58 %) a menej hypoglykémií (40 %), graf 3 a graf 4. Celkovo 50 % pacientov hodnotilo informácie o liečbe bazál–bolus zo strany lekára ako veľmi jednoduché pre pochopenie, ale pri IDegLira to bolo až v 77 %. Úpravu dávky v domácom prostredí pri IIT zvládalo 34 %, ale po 3 mesiacoch pri IDegLira bola pre pacientov titrácia úplne jednoduchá až v 70 %. Až 32 % pacientov si pri 4 dávkach inzulínu denne zabúdalo podať inzulín, kým pri IDegLira to bolo len v 4 %. Spokojnosť s IIT vyjadrilo 42 % a až 77 % s IDegLira. Hodnotenie liečby vlastnými slovami uvádza graf 5.

Dotazník kvality života (WHOQoL)

V porovnaní s 65 % pacientov na režime IIT, ktorí hodnotili kvalitu života ako dobrú/veľmi dobrú, pri IDegLira to bolo 79 %. Z hľadiska fyzickej kondície sa pri IIT pacienti dobre/veľmi dobre cítili v 52 % a pri IDegLira v 60 %. Rozdiel vo vnímaní negatívnych pocitov nebol významný. Ako veľmi (extrémne) kvalitný uvádzalo životný komfort 30 % pri IIT, ale až 45 % pri IDegLira. Fyzická bolesť, resp. potreba zdravotnej liečby pri bežných denných aktivitách boli porovnateľné pri oboch typoch liečby. Pri IDegLira uvádzalo viac pacientov život ako zmysluplný, s lepšou schopnosťou sa koncentrovať a väčším pocitom bezpečnosti počas bežného života. Po zmene liečby viac pacientov uviedlo dostatok energie pre každodenný život a viac príležitostí venovať sa aktivitám voľného času. Svoj telesný vzhľad je po zmene liečby schopných prijať 92 % vs 80 % na pôvodnej liečbe. Dostupnosť informácií pre každodenný život bola porovnateľná pri oboch režimoch. Mieru spokojnosti s jednotlivými aspektami uvádza graf 6.

Z pohľadu lekárov, boli najčastejšou indikáciou pre deintenzifikáciu liečby z IIT na IDegLira prírastok hmotnosti (64,6 %), zásadný vplyv na kvalitu života (45,6 %) a pre pacienta náročné zladenie inzulinoterapie s diétnym režimom a fyzickou aktivitou (graf 7).

Diskusia

Terapeutická inercia pri DM2T je globálnym problémom, ktorý bráni pri dosiahnutí glykemickej kontroly. Dôvody sú na strane pacienta aj lekára a prispieva k nim aj nedostatok skúseností pri manažmente inzulínových režimov. Ďalšou príčinou je nedostatočná komunikácia, ktorá môže prekážať pri zvládaní pacientovej obavy alebo vyvolať strach, ak inzulínovú liečbu považuje za trest pre neoptimálny životný štýl. V priebehu rokoch sa upravujú odporúčania odborných spoločností pre manažment DM2T, potrebné by boli však aj odporúčania o edukácii a komunikácií medzi zdravotníkom a pacientom [1].

Komplikovanosť režimu bazál-bolus prispieva k nonperzistencii diabetikov 2. typu na tejto liečbe. Najviac udávanými dôvodmi pre prerušenie podávania bolusu boli celková komplikovanosť režimu vrátane problémov pri kalkulácii dávky bolusu, príliš komplikované prispôsobiť potravu k dávke bolusu a sledovať podávanie 2 rôznych inzulínov. Tí, ktorí si prestali podávať bolusy, častejšie navštevovali lekárov v porovnaní s pacientmi, ktorí ostali adherentní na liečbe bazál-bolus. Edukácia lekármi môže pacientom pomôcť zlepšiť adherenciu a perzistenciu na IIT. Pre pacientov, u ktorých pretrvávajú ťažkosti pri úprave liečby, je vhodnejší menej komplexný režim [3]. Simplifikácia, resp. deintenzifikácia IIT prechodom na IDegLira je jednou z možností ako udržať perzistenciu pacienta na liečbe, čo potvrdilo aj 77 % našich pacientov v porovnaní so spokojnosťou s IIT (42 %).

U diabetikov 2. typu je adherencia k antidiabetickej liečbe často nedostatočná. Prispieva k nej neprimeraná metabolická kontrola, častejšia potreba hospitalizácií a rozvoj chronických komplikácií. Preto je pri úprave alebo zmene terapie dôležité posúdiť a vyhodnotiť adherenciu k tejto liečbe. Adherencia k antidiabetickej injekčnej liečbe v rámci štúdií varíruje, ale predstavuje < 50 % [4]. V našej štúdii sme mieru spokojnosti s pôvodným režimom bazál-bolus a prechodnom na liečbu IDegLira sledovali a porovnávali formou Dotazníkov pacienta a dotazníkov WHOQoL. Priebežné výsledky potvrdzujú signifikantne vyššiu adherenciu k IDegLira v porovnaní s IIT (69 % vs 12 %). IDegLira poskytuje spôsob, ktorý redukuje komplexnosť režimu IIT a mini­malizuje počet injekcií denne. Až 98 % našich pacientov ocenilo podanie injekcie 1-krát denne vs 4-krát denne. Za ďalšiu výhodu považovali pokles hmotnosti (58 %) a nižší výskyt hypoglykémií (40 %). Štúdia SIMPLIFY potvrdzuje, že v reálnej klinickej praxi podanie injekcie 1-krát denne vedie k lepšej adherencii u pacientov, ktorí boli predtým liečení IIT, a navyše došlo aj k lepšej metabolickej kompenzácii a nižšej celodennej dávke inzulínu. Celkovo 50 % pacientov hodnotilo edukáciu o režime IIT ako veľmi jednoduchú pre pochopenie, ale pri IDegLira to bolo až 77 %. Rovnako pri IDegLira bola jednoduchšia titrácia dávky v porovnaní s titráciou pri režime bazál-bolus (70 % vs 34 %) a menší počet pacientov si zabúdalo podať dávku IDegLira.

Multicentrická európska štúdia sledovala praktické skúsenosti a spokojnosť lekárov v primárnej a sekundárnej starostlivosti s kombinovaným preparátom IDegLira. Väčšina respondentov/lekárov predpisovala IDegLira a z indikácie nedostatočnej metabolickej kompenzácie (44 %) a hmotnostného prírastku (22 %). Respondenti boli spokojnejší s IDegLira než IIT vo všetkých parametroch vrátane dosiahnutia cieľového HbA_1c, počtu injekcií a prírastku na hmotnosti. Až 77 % lekárov uviedlo, že IDegLira mala väčší potenciál zlepšiť motiváciu pacienta v porovnaní s IIT pri dosiahnutí cieľových hodnôt glykémií [5].

V štúdii SIMPLIFY boli zo strany lekárov, okrem nedostatočnej metabolickej kompenzácie, najčastejšími dôvodmi na zmenu liečby hmotnostný prírastok (64,6 %), zásadný vplyv na kvalitu života (45,6 %) a pre pacienta náročné zladenie inzulinoterapie s diétnym režimom a fyzickou akti­vitou. Po úprave liečby viac pacientov uviedlo dostatok energie pre každodenný život a viac príležitostí venovať sa voľnočasovým aktivitám, čo zlepšilo motiváciu našich pacientov.

Štúdia DUAL VII porovnávala efekt prechodu na režim bazál-bolus alebo IDegLira u pacientov nedostatočne kompenzovaných na liečbe inzulínom glargín a metformínom. Klinické benefity kombinácie IDegLira boli dosiahnuté aj pri menšom počte injekcií a nižšej dávke inzulínu. IDegLira aj pri jednoduchšom režime v porovnaní s IIT môže pomôcť pacientom zlepšiť adherenciu a parametre metabolickej kompenzácie a mentálneho zdravia, ktoré na druhej strane môže pomôcť pri včasnom dosiahnutí glykemickej kontroly v klinickej praxi [6,7].

Limitáciou štúdie SIMPLIFY je chýbanie kontrolnej skupiny za účelom overenia, či zlepšená glykemická kontrola je výsledkom lepšej adherencie alebo preparátu IDegLira. Taktiež je potrebné ďalšie sledovanie a skompletizovanie laboratórnych výsledkov, ako aj vyhodnotenie dotazníkov a potvrdenie benefitov a superiority tejto liečby aj po 6 mesiacoch. Liečbu môžeme hodnotiť ako úspešnú, ak je spokojnosť na oboch stranách, teda lekára (zlepšenie/udržanie optimálnych výsledkov) aj pacienta, ktorý ju nevníma ako zhoršenie kvality života ale ústup ťažkostí, zlepšenie kondície a mentálneho aj fyzického zdravia.

Doručené do redakcie 28. 3. 2022

doc. MUDr. Ingrid Dravecká, PhD. 

ingrid.dravecka@upjs.sk 

www.upjs.sk