Inklisiran a jeho úloha pri hypolipidemickej liečbe

Souhrn

Kardiovaskulárne ochorenia stále obsadzujú popredné miesta v rebríčku morbidity a mortality na celom svete. Väčšina týchto ochorení má aterosklerotický pôvod, ako sú napr. infarkt myokardu alebo cievna mozgová príhoda. Zvýšená koncentrácia LDL-cholesterolu (LDL-C) je závažný rizikový faktor podieľajúci sa priamoúmerne na rozvoji aterosklerózy. Vysoká hodnota koncentrácie a dĺžka vystavenia zvýšenej koncentrácii LDL-C sú rozhodujúce pre mieru kardiovaskulárneho rizika pacienta.

 MUDr. Oľga Bobelová | dr.bobelova.dia@gmail.com
Doručené do redakcie | Received 14. 2. 2024
Prijaté po recenzii | Accepted 20. 3. 2024

Content ID: 438952, dátum vypracovania: 04/2024

Klíčová slova:

ateroskleróza – infarkt myokardu – kardiovaskulárne ochorenia – cievna mozgová príhoda – kardiovaskulárne rizi-ko – LDL-cholesterol (LDL-C)

Úvod

Celosvetovo kardiovaskulárne ochorenia (KVO) stále obsadzujú popredné miesta v rebríčku morbidity a mortality. Väčšina týchto ochorení má aterosklerotický pôvod, ako sú napr. infarkt myokardu (IM) alebo cievna mozgová príhoda (CMP) [1,2]. Závažným rizikovým faktorom podieľajúcim sa priamoúmerne na rozvoji aterosklerózy je zvýšená koncentrácia LDL-cholesterolu (LDL-C). Vysoká hodnota koncentrácie a dĺžka vystavenia zvýšenej koncentrácii LDL-C sú rozhodujúce pre mieru kardiovaskulárneho (KV) rizika pacienta. Aktuálne cieľové hodnoty LDL-C odporúčané odbornými spoločnosťami sú nastavené tak, aby viedli k redukcii KV-rizika [3]. Napriek tomu veľké množstvo pacientov stále nedosahuje cieľové hodnoty. Monoklonálne protilátky smerujúce proti cirkulujúcemu PCSK9 sú lieky, ktoré môžu zásadne znížiť hladinu LDL-C až o 50–70 % [4]. Inklisiran je malá interferujúca ribonukleová kyselina (siRNA – small interfering RNA), ktorá zabraňuje produkcii PCSK9 v pečeni [5]. Inklisiran blokuje produkciu hepatálneho PCSK9, čím zníži cirkulujúce PCSK9 a hladinu LDL-C. Inklisiran je schválený na liečbu dospelých pacientov s primárnou hyperchole­sterolémiou, zmiešanou dyslipidémiou a u pacientov s heterozygótnou familiárnou hypercholesterolémiou (HeFH) alebo klinickým ateroskleroticky podmieneným kardiovaskulárnym ochorením (ASKVO) [6,7], a tak významne rozširuje spektrum hypolipidemickej liečby. Práve kombinovanie dostupnej hypolipidemickej liečby (na rôznej terapeutickej úrovni pôsobenia) môže viesť k účinnejšiemu poklesu LDL-C s dosiahnutím platných cieľových hodnôt u rizikových pacientov. Všetky štúdie s inklisiranom zahŕňajúce pacientov s vysokým rizikom KV-udalostí preukázali, že inklisiran úspešne znižuje cirkulujúce PCSK9 a významne aj hladinu LDL-C [8,9]. Jednoznačné potvrdenie, že pokles hladiny LDL-C vedie v dôsledku liečby inklisiranom k následnému kumulatívnemu zníženiu KV-udalostí, očakávame od výsledkov štúdií ORION-4 (NCT03705234) a VICTORION-2 Prevent (NCT05030428). Aktuálne disponujeme informáciami z 3 štúdií, ktoré kumulatívne sledovali 3 660 pacientov v období 18-mesačného sledovania s cieľom analýzy a posúdenia vzťahu medzi liečbou inklisiranom alebo placebom a rizikom výskytu KV-udalostí [22].

Metódy

Všetky 3 sledované štúdie mali za úlohu posúdiť účinnosť inklisiranu voči znižovaniu hladín lipidov v porovnaní s placebom. Pacienti boli v každej štúdii randomizovaní v pomere 1 : 1 na subkutánne podanie inkli­si­ranu sodného v dávke 300 mg (ekvivalent 284 mg inklisiranu) alebo placeba. Podania prebehli v deň 1, v deň 90 a následne každých 6 mesiacov po dobu 18 mesiacov. Každá štúdia zahŕňala pacientov s vysokým rizikom KV-udalostí, ktorí napriek užívaniu maximálne tolerovaných dávok statínov mali zvýšené hladiny LDL-C. Skúmané populácie zahŕňali pacientov s HeFH (ORION-9), ASKVO (ORION-10), AKSVO a s ekvivalentom rizika ASKVO (ORION-11). Pacienti s ekvivalentom rizika ASKVO boli definovaní ako pacienti s vysokým KV-rizikom bez známej predchádzajúcej anamnézy ASKVO, ktorí mali buď DM2T alebo HeFH alebo predpokladané 10-ročné riziko > 20 % podľa Framinghamského skóre. Percentuálne a absolútne zmeny hladiny LDL-C korigované placebom sa hodnotili pri prvej (deň 90) a poslednej (deň 540) návšteve pre každú štúdiu [10].

a – vek: roky (vekové rozmedzie) b – P2Y₁₂i vrátane klopidogrelu, prasugrelu a tikagreloru ASA – kyselina acetylsalycilová/AcetylSalicylic Acid ASKVO – aterosklerotické kardiovaskulárne ochorenie HbA1c – glykovaný hemoglobín IQR – Interquartile Range/medzikvartilové rozpätie ITT – určený k liečbe/Intention-To-Treat KV – kardiovaskulárny n – počet

Kardiovaskulárne udalosti

Žiadna zo štúdií zahrnutých v tejto analýze nebola štúdiou zameranou na posúdenie KV-výsledkov; analýza používala KV-udalosti, ktoré boli hlásené ako nepriaznivé udalosti (NU) štúdiovým lekárom [22]. Relevantné NU boli fatálny a nefatálny infarkt myokardu (IM), fatálna a nefatálna cievna mozgová príhoda (CMP) a zložený koncový ukazovateľ, tzv. MACE zložený zo srdcovej smrti, zástavy srdca, nefatálneho IM a fatálnej a nefatálnej CMP (MACE – Major Adverse Cardiovascular Events). Okrem toho sa pomocou upravenej definície hodnotili aj 2 vopred nešpecifikované koncové body, a to fatálny a nefatálny IM a fatálna a nefatálna CMP.

Základné charakteristiky

Populácia použitá na túto analýzu pozostávala z 3 660 pacientov, z ktorých 1 833 boli pacienti náhodne pridelení na podanie inklisiranu a 1 827 pacientov pridelených na podanie placeba [22]. Priemerný (SD – Standard Deviation) vek celej populácie bol 64,0 (9,9) rokov, pričom približne 32,5 % (n = 1 190) boli ženy. Zatiaľ čo väčšina mala ASKVO, 15,1 % (n = 553) malo ekvivalent ASKVO-rizika. Medzi pacientmi s ASKVO malo približne 89,5 % (n = 2 782) predchádzajúcu alebo súčasnú anamnézu ischemickej choroby srdca (ICHS), 16,4 % (n = 511) cerebrovaskulárne ochorenie, 10,5 % (n = 325) periférne cievne ochorenie a 37,4 % (n = 1 162) diabetes mellitus (DM). Medzi pacientmi s ekvivalentom rizika ASKVO malo 28,2 % (n = 156) DM, 68,4 % (n = 378) familiárnu hypercholesterol­émiu a 20,6 % (n = 114) predpokladané 10-ročné riziko KV-udalosti > 20 %. KV-rizikové faktory a komorbidity boli bežné v celkovej študovanej populácii; 44,9 % (n = 1 642) malo chronické ochorenie obličiek (CKD – Chronic Kidney Disease) definované ako odhadovaná glomerulárna filtračná rýchlosť od ≥ 15 do < 90 ml/min/1,73 m² pri základnej hodnote, 12,0 % (n = 440) mali predchádzajúcu anamnézu kongestívnej srdcovej nedostatočnosti, 79,8 % (n = 2 919) mali anamnézu hypertenzie a 15,9 % (n = 582) boli aktívnymi fajčiarmi.

Celkovo 94,0 % (n = 3 441) pacientov užívalo hypolipidemickú liečbu na začiatku sledovania, z ktorých 91,8 % (n = 3 361) užívalo statíny, vrátane 73,8 % pacientov užívajúcich vysoko potentnú statínovú liečbu a 14,2 % kombinovanú liečbu statínu s ezetimibom [9], tab. 1.

Zmeny hladiny LDL-C

Priemerná počiatočná hodnota LDL-C bola 2,88 mmol/l (111,4 mg/dl). Meraním v 90. deň bolo zistené zníženie hladiny LDL-C o 50,6 % oproti počiatočnej hodnote (95% CI -52,3 až -49,0; P < 0,0001) a 1,37 mmol/l (95% CI -1,42 až -1,33; P < 0,0001) v aktívnom ramene. Rozdiely v hladine LDL-C sa udržali do konca štúdie. Na 540. deň bol placebom korigovaný percentuálny pokles hladiny LDL-C z počiatočnej hodnoty 51,4 % (95% CI -53,4 do -49,4; P < 0,0001]) s absolútnym poklesom o 1,38 mmol/l (95% CI -1,44 až -1,33; P < 0,0001), graf 1 [9].

Výsledok pravdepodobnosti rizika KV-príhod

Výskyt hlásených MACE, fatálneho a nefatálneho IM a fatálnej a nefatálnej CMP sú uvedené v tab. 2, [9].

Pravdepodobnosť výskytu MACE bola signifikantne nižšia v populácii pacientov, ktorí dostali inklisiran, v porovnaní s placebovým ramenom (131 vs 172). Fatálnych a nefatálnych IM (33 vs 41) a fatálnych a nefatálnych CMP (13 vs 15) bolo u pacientov na liečbe inklisiranom v porovnaní s placebom numericky menej, nie však signifikantne. Na deň 540 bol odhad pravdepodobnosti rizika pre MACE 7,4 % vs 9,5 %,, smrteľného a nesmrteľného IM 1,9 % vs 2,3 % a smrteľnej a nesmrteľnej CMP 0,7 % vs 0,9 % v skupinách s inklisiranom a placebom. Nakoniec, pokiaľ ide o špecifickú príčinu úmrtnosti, bolo 17 vs 15 smrteľných KV-príhod a 10 vs 12 nekardiovaskulárnych úmrtí v skupinách s inklisiranom a placebom, čo odzrkadľuje celkovo 27 úmrtí z akéhokoľvek dôvodu v skupine s inklisiranom a 27 úmrtí v skupine s placebom [9], graf 2 a graf 3.

Ak nie je uvedené inak, hodnoty sú uvedené v absolútnych číslach (n) a precentuálne (%).
a Bezpečná populácia zahŕňala všetkých pacientov, ktorí dostali aspoň jednu dávku inklisiranu alebo placeba.
b Počet pacientov v ramenách s inklisiranom oproti placebu v súhrnnej a individuálnej skupine ORION-9, ORION-10 a ORION-11 bol 1 833 vs 1 822, 241 vs 240, 781 vs 778 a 811 vs 804 (v uvedenom poradí).
CI – konfidenčný interval (interval spoľahlivosti)/Confidence Interval CMP – cievna mozgová príhoda IM– infarkt myokardu MACE – veľké kar- diovaskulárne príhody/Major Adverse Cardiovascular Event

Nežiaduce účinky

Inklisiran bol dobre tolerovaný, z nežiaducich účinkov (NÚ) boli hlásené len lokálne reakcie v mieste vpichu, ktoré boli častejšie u pacientov liečených inklisiranom v porovnaní s placebom (n = 91; 5 % vs n = 12; 0,7 %); pomer rizika (95% CI) 7,54 (4,14–13,71). Klinicky relevantné NÚ v mieste vpichu v liečebných ramenách boli väčšinou mierne (n = 67; 3,7 % vs n = 11; 0,6 %); RR (95% CI) 6,05 (3,21–11,42), málo mierne (n = 24; 1,3 % vs n = 1; 0,1%); RR (95% CI) 23,86 (3,23–176,15) a žiadne neboli závažné alebo pretrvávajúce. Bol hlásený aj zvýšený počet miernej až stredne závažnej bronchitídy u pacientov liečených inklisiranom oproti placebu: n = 78; 4,3 % vs n = 50 (2,7%); RR (95% CI) 1,55 (1,09–2,20). Sledované laboratórne parametre boli medzi týmito 2 liečebnými skupinami podobné [10].

Diskusia

Analyzovaná populácia zahrňovala 3 660 pacientov, z toho 303 pacientov s MACE, vrátane 74 pacientov s fatálnym a nefatálnym IM a 28 pacientov s fatálnou a nefatálnou CMP [22]. Prezentované údaje preukázali, že pridanie inklisiranu k predchádzajúcej hypolipidemickej liečbe bolo spojené so signifikantne o 26 % nižšou pravdepodobnosťou MACE: OR (95% CI) 0,74 (0,58 – 0,94) a s priaznivými trendmi k nižšiemu riziku fatálneho a nefatálneho IM v porovnaní s placebom. CMP sa v štúdiách vyskytovali zriedka, ale numericky menej v skupine liečenej inklisiranom. Celkovo hlásená frekvencia nežiaducich udalostí s inklisiranom bola podobná ako s placebom, okrem bronchitídy a lokálnej kožnej reakcie v mieste vpichu, ktoré boli častejšie s inklisiranom, ale zvyčajne boli mierne bez trvalých následkov. Tieto zistenia o bezpečnosti a tolerancii sú v súlade s tými, ktoré boli predtým hlásené v jednotlivých štúdiách [8–10]. Metaanalýzy veľkých klinických štúdií s dlhou dobou sledovania naznačujú, že každé znižovanie hladiny LDL-C o 1 mmol/l vedie k 23 % zníženiu rizika MACE bez ohľadu na zvolenú terapeutickú možnosť k znižovaniu LDL-C [11,12]. Znižovanie LDL-C všetkými dostupnými farmakologickými prostriedkami je dôležitou stratégiou prevencie rozvoja ASKVO a redukcie rizika výskytu KV-udalostí či už v primárnej, ale najmä v sekundárnej prevencii [2,13,14].

Dôležité je podotknúť, že KV-benefit odvodený z poklesu hladiny LDL-C o 1 mmol/l v 1. roku statínovej liečby je približne polovičný oproti tomu, ktorý sa pozoruje v neskorších rokoch [2]. Klinické skúšky s PCSK9i ukazujú podobné zistenia, s väčšími výhodami v 2. a nasledujúcom roku v porovnaním s prvým rokom liečby [19,20].

Aj keď absolútne zníženie LDL-C v tejto štúdii bolo -1,38 mmol/l, expozícia bola iba 18 mesiacov. Napriek tomu je povzbudivé, že pozorovaný bodový odhad 0,74 (hoci s širokými CI) pri hlásených MACE je v zásade konzistentný s pozorovaniami z väčších štúdií. Prospech liečby PCSK9i na KV-udalosti, najmä na smrť, vyžaduje väčšie dlhodobé absolútne zníženie hladiny LDL-C, ako naznačuje nedávne otvorené predĺženie štúdie FOURIER a randomizované zistenia z dlhodobej štúdie ODYSSEY OUTCOMES. V analýze tu prezentovanej je úplný účinok na KV-udalosti obmedzený krátkou dobou expozície na znižovanie LDL-C s inklisiranom [15,16,22].

Existujú limitácie tejto analýzy, ktoré si zaslúžia zváženie [22]. Prvým z nich je, že žiadna z jednotlivých zložiek štúdií alebo všetkých 3 štúdií nebola dostatočne zameraná na poskytnutie spoľahlivého odhadu KV-benefitov inklisiranu. Napriek tomu je počet MACE v súčasnej analýze (približne 300) výrazne vyšší než v porovnateľných analýzach s protilátkami PCSK9 [17,21]. Jednoznačné potvrdenie KV-benefitov liečby inklisiranom prinesú morbiditno-mortalitné štúdie, ktoré sú väčšie a dlhšie trvajúce s nárastom počtu udalostí. Druhým obmedzením je, že určenie MACE bolo založené na hlásení nežiaducich udalostí investigátorom. Nedávne analýzy v ukázali, že posudzovaná miera MACE hlásená investigátorom klinických štúdií je o niečo nižšia ako miera MACE hodnotená panelom expertov [18,19]. Nakoniec si treba si uvedomiť, že táto analýza je exploratívnou analýzou štúdií ORION-9, ORION-10 a ORION-11. Z vyššie uvedeného vyplýva, že pozorovaná redukcia pravdepodobnosti výskytu MACE v súčasnej analýze [9] sa má interpretovať ako hypotéza a prvý potencionálny signál KV-protektivity inklisiranu. Jednoznačnú odpoveď na otázku, či podávanie inklisiranu znižuje MACE u pacientov s klinickou ASKVO alebo vysokým KV-rizikom, prinesú až výsledky momentálne prebiehajúcich klinických skúšaní ORION-4 a VICTORION-2 Prevent. Každá z týchto skúšok zahrnie približne 15 000 pacientov s klinickým ASKVO a zvýšenou hladinou LDL-C napriek terapii statínmi s očakávaným mediánovým sledovaním približne 5 rokov a akumuláciou približne 1 600 až 1 700 slepo posúdených udalostí.

Záver

Táto analýza [9] vysoko rizikových pacientov so zvýšeným LDL-C ponúka prvé pohľady na potenciálny KV-benefit inklisiranu a dáva nám nádej, že tento prístup môže viesť nielen k dosiahnutiu odporúčaných cieľových hodnôt LDL-C, ale predovšetkým môže viesť k významnému zníženiu počtu KVO.

Článok vznikol s finančnou podporou spoločnosti
Novartis Slovakia s.r.o.