Osteoporóza a jaterní onemocnění

Souhrn

Rostoucí pozornost věnovaná vzájemnému působení jater a kostí podnítila zájem o cílené intervence u různých forem osteoporózy. Poškození jater vyvolané různými jaterními chorobami může způsobit nerovnováhu v metabolizmu kostí, což ukazuje na nové regulační paradigma mezi játry a kostmi. Úloha jater při vzniku osteoporózy však stále není dostatečně objasněna. Zkoumání přesných regulačních mechanizmů (játra–kost) proto může nabídnout inovativní klinické přístupy k léčbě onemocnění spojených s játry a kostmi.

Klíčová slova:

játra – jaterní onemocnění – léčba – osteoporóza – transplantace jater

Úvod

Metabolické onemocnění skeletu může komplikovat řadu chronických chorob trávicího traktu. Delší dobu může probíhat asymptomaticky a projevit se až některou závažnou komplikací, především frakturami. Nejčastějším typem metabolického onemocnění skeletu komplikujícího choroby gastrointestinálního traktu je sekundární osteoporóza. Přestože je metabolické onemocnění skeletu léčitelné, primárním přístupem musí být prevence.

Malnutrice, zánět, popřípadě abnormální metabolizmus provázející gastrointestinální onemocnění spolu s farmakoterapií mohou vést k závažnému kostnímu postižení. Kouření, absence pohybu, nadměrná konzumace alkoholu či nápojů obsahujících kofein nebo involuce u starších pacientů mohou být dalšími zhoršující faktory.

Osteoporóza může probíhat latentně nebo sympto­matologie může být skryta v obtížích připisovaných gastro­intestinálnímu onemocnění. Projevit se může závažnou komplikací, a to frakturami při osteoporóze. Na základě nejnovějších výzkumů je možno konstatovat, že metabolická homeostáza jater má důležitou roli v patogenezi osteoporózy.

Jaterní onemocnění a osteoporóza

Osteoporóza je definována jako systémové onemocnění skeletu charakterizované poklesem kostní hmoty a zhoršením mikroarchitektury s následným zvýšením křehkosti kostí a náchylnosti ke zlomeninám. Tradičně se osteoporóza dělí na primární a sekundární. Primární osteoporózu lze rozdělit na postmenopauzální osteo­porózu, senilní osteoporózu a idiopatickou osteoporó­zu. Osteoporóza způsobená endokrinním onemocněním, onemocněním krve, podvýživou, léky nebo jinými chorobami v různém věku u mužů a žen byla definována jako sekundární osteoporóza. S nárůstem stárnutí a vysokým výskytem chronických metabolických onemocnění se postupně zvyšuje výskyt osteoporózy a zvyšuje se i výskyt zlomenin souvisejících s osteoporózou. Osteoporóza proto zůstává celosvětově rostoucím problémem.

Kost je dynamická, mineralizovaná tkáň, která v těle plní životně důležité funkce, včetně poskytování opory, ochrany, ukládání vápníku, uložení kostní dřeně a usnadnění pohybu. Během lidského růstu a vývoje potřebuje kost neustálou a dynamickou remodelaci, aby se přizpůsobila tělesným změnám. Homeostatické udržování dynamických změn navíc vyžaduje sladěné působení osteoblastů a osteoklastů. Při narušení rovnováhy však dochází v důsledku různých patologických změn k osteoporóze. Snížená rovnováha při remodelaci kostí se stárnutím a po menopauze může mít za následek buď osteoporózu, nebo osteopenii.

Játra jsou největším vnitřním orgánem v lidském těle a jsou zodpovědná za metabolizmus a ukládání 3 hlavních živin: sacharidů, tuků a bílkovin. Mimo to se játra podílejí na odbourávání a vylučování alkoholu, léčivých a toxických látek a na produkci a vylučování žluči. Proteiny pocházející z jater, známé jako hepatokiny, mohou také regulovat metabolizmus vzdálených tkání.

Fyzická vzdálenost oddělující játra a kost brání přímé fyzické interakci mezi těmito dvěma tkáněmi a proteiny, enzymy a cytokiny vylučované játry se stávají důležitým způsobem ovlivňování kostního metabolizmu. Kost byla navíc nedávno charakterizována jako endokrinní orgán, který slouží jako reostat regulující metabolizmus glukózy, a tyto faktory pocházející z kostí mohou regulovat globální energetickou homeostázu tím, že mění citlivost na inzulin, potravní řetězec a zapojení adipocytů. Osteokiny odvozené z kostí mohou také regulovat metabolizmus jater prostřednictvím endokrinního systému. Vzájemné působení mezi játry a kostmi proto v posledních letech přitahuje stále větší zájem. Různá poškození jater mohou narušit sekreční a biosyntetické funkce jater a dále vést k abnormálnímu metabolizmu kostí.

Úbytek kostní hmoty způsobený cirhózou

Historicky se závažnost jaterní cirhózy hodnotí podle Childovy-Pughovy klasifikace a skóre MELD (Model for End-Stage Liver Disease). U pacientů s jaterní cirhózou se často vyvíjí osteoporóza, jejíž výskyt se pohybuje přibližně mezi 20–50 % a která je definována jako jaterní osteodystrofie.

Cirhóza obvykle následuje po chronickém zánětu. Zánět byl identifikován jako potenciální rizikový faktor osteoporózy. Během cirhózy uvolňují sinusoidální endotelové buňky, Kupfferovy buňky a hepatocyty prozánětlivé cytokiny, jako je tumor nekrotizující faktor alfa (TNF­alfa), interleukin 6 (IL6) a interleukin 1 beta (IL1beta), které způsobují celkové zvýšení závažnosti zánětu v organizmu a mohou mít za následek také snížení kostní hmoty. Bylo zjištěno, že cirkulující hladiny IL6 a TNFalfa jsou u pacientů s cirhózou významně vyšší. Jiná studie však ukázala, že sérové hladiny IL1 a TNFalfa se mezi pacienty s cirhózou a kontrolními subjekty nelišily, ale hladiny interleukinu 2 (IL2) a IL6 v séru pacientů s cirhózou byly významně zvýšené. Proto je třeba provést další experimenty, aby se prokázal specifický mechanizmus, kterým zánětlivé faktory regulují úbytek kostní hmoty vyvolaný cirhózou, neboť konkrétní mechanizmus zatím není znám.

Úbytek kostní hmoty vyvolaný chronickým cholestatickým onemocněním jater

Primární biliární cholangiitida (PBC) a primární sklerotizující cholangiitida (PSC) jsou důležitými příčinami chronické cholestázy a jsou nejčastějšími příčinami cholestatického onemocnění jater. Uvádí se, že výskyt osteoporózy u pacientů s PBC a PSC se pohybuje od 15 do 40 %. Chronická cholestáza vede ke snížení hladiny žlučových kyselin ve střevě a ovlivňuje vstřebávání vitaminu D a vitaminu K, což dále vede k nedostatečnému vstřebávání solí vápníku. Kromě toho se vitamin D a jeho metabolity musí vázat na vitamin D-vázající protein (VDBP), který je exprimován v játrech, aby mohl cirkulovat v krvi. Exprese VDBP však s progresí chronického onemocnění jater klesá. Na rozdíl od výskytu osteoporózy doprovázené nízkou tvorbou kostní hmoty u pacientů s PBC vykazují pacienti s PSC často zvýšenou kostní resorpci. Patogeneze není beze zbytku objasněna. Léčba může být problematická, ale její včasné zahájení je naprosto zásadní.

Úbytek kostní hmoty vyvolaný infekcí virem hepatitidy

Přibližně 5 % světové populace (350–400 milionů lidí) a 2 % světové populace (přibližně 180 milionů lidí na celém světě) jsou chronicky infikovány virem hepatitidy B (HBV), respektive virem hepatitidy C (HCV). Při dlouhodobé infekci HBV a HCV je u těchto osob často hlášen úbytek kostní hmoty. Mechanizmus úbytku kostní hmoty u pacientů s virovou hepatitidou však není dostatečně objasněn.

Za zmínku také stojí, že zvýšené riziko osteopenie a osteoporózy je u těchto infekcí spojeno s užíváním antivirotik. I tuto problematiku je ale třeba ještě prozkoumat.

Úbytek kostní hmoty u ostatních chorob jater

Osteopenie a osteoporóza jsou častým klinickým problémem také necholestatických chronických jaterních chorob. Prevalence je 5–50 % podle typu jaterního onemocnění. V patogenezi se uplatňují proteino-energetická malnutrice, deficit vitaminu D a hypogonadizmus. U chronických hepatopatií bývá snížena jaterní syntéza IGF1 (Insuline-like Growth Factor 1) a osteoprotegerinu. Přídatnými rizikovými faktory mohou být farmakotera­pie (glukokortikosteroidy, metotrexát, kličková diuretika), renální tubulární acidóza, alkoholizmus a deficit vitaminu K.

Etanol má toxický účinek závislý na dávce a na osteo­blasty a chronická konzumace alkoholu potlačuje osteo­blastickou diferenciaci buněk kostní dřeně a podporuje adipogenezi, což dále zhoršuje kostní metabolizmus. Pacienti s alkoholickou jaterní cirhózou mají tendenci ke vzniku osteoporózy s nízkým obratem.

Transplantace jater

Transplantace jater je jediným účinným způsobem léčby řady onemocnění jater v konečném stadiu. Míra přežití pacientů po transplantaci se v posledních letech exponenciálně zvýšila, což vedlo k lepšímu pochopení dlouhodobých komplikací sekundárně způsobených základní patologií nebo různými léčebnými postupy, které je třeba dodržovat. Metabolické onemocnění kostí je chronickou komplikací transplantace jater, která snižuje kvalitu života, a příjemci transplantovaných jater mají výrazně zvýšené riziko osteoporózy a zlomenin. Posttransplantační úbytek kostní hmoty se ale vyskytuje u příjemců všech transplantací solidních orgánů a je pravděpodobně způsoben faktory, které jsou nedílnou součástí perioperačního nebo posttransplantačního průběhu.

Transplantace jater je spojena s rizikem rozvoje os­teo­porózy zejména v časném posttransplantačním období (v prvních 3–6 měsících). Až 35 % pacientů utrpí v prvním roce po transplantaci jater frakturu. Patogeneze není beze zbytku objasněna, glukokortikosteroidy a další imunosupresní léčbou je možno kostní změny vysvětlit jen zčásti. Symptomatická osteoporóza s frakturami představuje překrývání dvou stavů: preexistující osteopenie a rychlý posttransplantační úbytek kostní hmoty. Jeho patogeneze není zatím dostatečně objasněna, přičemž nebyla pozorována žádná souvislost s jaterními funkcemi, ukazateli metabolizmu vápníku nebo vitaminu D nebo hladinami osteokalcinu. Časně po transplantaci mají kortikosteroidy nepochybně zásadní vliv na skelet, přičemž je nejvíce postižena trabekulární kost a největší úbytek kostní hmoty se časově shoduje s nejvyšší dávkou steroidů. Důležitý může být i hormonální stav, který se často zlepšuje 4–6 měsíců po transplantaci. Po prvním roce se kostní denzita začne zlepšovat a riziko fraktur klesá.

Léčba

Po potvrzení osteoporózy u jaterních onemocnění je zásadní včasná antiosteoporózní léčba. Obecně se léčba osteoporózy skládá z farmakologické a nefarmakolo­gické léčby. V případě nefarmakologické léčby je kromě dostatečného příjmu vápníku, vitaminu D a bílkovin nutné udržovat adekvátní hmotnost, zůstat aktivní s posilovacím cvičením a vyhýbat se nadměrnému příjmu alkoholu a kofeinu. Kromě toho je třeba se vyhýbat i faktorům, které by mohly vést k poškození jater. Na druhé straně existují dvě skupiny farmakologické léčby osteo­porózy: antiresorpční a anabolické látky. Bisfosfonáty, denosumab a raloxifen se zaměřují hlavně na aktivitu osteoklastů a blokují ji, čímž snižují kostní resorpci a úbytek kostní hmoty. Anabolické látky, jako je teriparatid a abaloparatid, mohou navíc přechodně stimulovat receptor parathormonu a stimulovat tak osteoblasty a tvorbu kosti. Kromě toho nelze ignorovat léčbu poškození jater za patofyziologických podmínek. Vzhledem k tomu, že je prokázána souvislost mezi játry a kostmi, byl by lék, který by mohl cílit na obě onemocnění, velkým pokrokem. Dalším výzkumem by měla být vyvinuta přesnější léčba zaměřená na poškození jater a osteoporózy.

Závěr

Osteoporóza je častou komplikací chronických chorob gastrointestinálního traktu včetně onemocnění jater. Kromě terapie základního onemocnění je zásadně důležitá identifikace přídatných rizikových faktorů osteo­porózy a jejich odstranění nebo alespoň redukce. Po případném potvrzení osteoporózy je zásadní včasná antiosteoporózní léčba.