ANCA-asociované vaskulitidy pohledem klinika

ANCA-associated vasculitis from a clinical perspective

ANCA-associated vasculitides (AAV) are small-vessel necrotizing vasculitides, with no or few immune deposits. They are usually associated with the presence of ANCA antibodies (AntiNeutrophil Cytoplasmic Antibody), targeted either against proteinase 3 (PR3-ANCA) or myeloperoxidase (MPO-ANCA). ANCA-associated vasculitides include granulomatosis with polyangiitis (formerly Wegener‘s), microscopic polyangiitis and eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (formerly Churg-Strauss syndrome). The most commonly afflicted organs involve the lungs and the respiratory tract, ENT area, and the kidneys. Renal involvement typically manifests as pauci-immune necrotizing crescentic rapidly progressive glomerulonpehritis. Pulmo-renal syndrome with lung haemorrhage and deteriorating kidney function may be acutely life-threatening. Diagnostic methods include ANCA measurement, imaging methods and biopsy. Early recognition of the diagnosis and an early start of adequate treatment are necessary for a good outcome. The current treatment typically consists of corticosteroids and either cyclophoshapmide or rituximab (a monoclonal antibody directed against CD20 antigen). The addition of plasma exchange may be considered in severe cases. Rituximab is preferred for the treatment of all relapsing forms of this vasculitis.

Keywords:

Biopsy – vasculitis – granulomatosis with polyangiitis – ANCA – treatment

Autoři: Zdenka Hrušková ¹; Vladimír Tesař ¹
Působiště autorů: Klinika nefrologie VFN v Praze a 1. LF UK, Praha ¹
Vyšlo v časopise: Čes.-slov. Patol., 60, 2024, No. 3, p. 150-154
Kategorie: Přehledový článek

Souhrn

ANCA-asociované vaskulitidy jsou nekrotizující vaskulitidy malých cév s minimem imunodepozit. Obvykle jsou doprovázené pozitivitou ANCA protilátek (AntiNeutrophil Cytoplasmic Antibody, protilátky proti cytoplazmě neutrofilů), jejichž cílovými antigeny může být proteináza 3 (PR3-ANCA) nebo myeloperoxidáza (MPO-ANCA). Mezi ANCA-asociované vaskulitidy patří granulomatóza s polyangiitidou (dříve Wegenerova), mikroskopická polyangiitida a eozinofilní granulomatóza s polyangiitidou (dříve syndrom Churga a Straussové). Nejčastěji postiženými orgány bývají plíce a dýchací cesty, ORL oblast a ledviny. Při postižení ledvin je typickým projevem pauciimunní nekrotizující srpkovitá rychle progredující glomerulonefritida. Akutním život ohrožujícím stavem je pulmo-renální syndrom s krvácením do plic a selháváním ledvin. V diagnostice se využívá stanovení ANCA protilátek, zobrazovací metody a biopsie. Pro dobrou prognózu je nezbytné časné stanovení správné diagnózy i časné podání adekvátní terapie, kterou dnes nejčastěji bývá kombinace kortikosteroidů a buď cyklofosfamidu nebo rituximabu (monoklonální protilátky proti antigenu CD20). Stále je možné zvážit v léčbě těžkých případů přidání plazmaferézy. Rituximab je lékem volby v terapii relabující vaskulitidy.

Adresa pro korespondenci:
MUDr. Zdenka Hrušková, PhD.
Klinika nefrologie VFN a 1. LF UK
U Nemocnice 499/2
128 08 Praha 2
email: hruskova.zdenka@vfn.cz

Klíčová slova:

terapie – Biopsie – vaskulitida – granulomatóza s polyangiitidou – ANCA

Vaskulitidy jsou heterogenní skupinou onemocnění obecně charakterizovaných zánětlivým postižením cévní stěny a poškozením cév vedoucím k poruše perfuze jimi zásobených tkání a orgánů. Kromě orgánově specifických projevů jsou přítomny často také celkové, nespecifické, tzv. „chřipkovité“ příznaky (únava, nevýkonnost, bolesti kloubů a svalů, subfebrilie až febrilie, hubnutí), pravidelně bývají zvýšené laboratorní zánětlivé ukazatele (CRP, FW).

Jednotlivé vaskulitidy se mezi sebou liší typickým (věkovým i geografickým) výskytem, etiopatogenezí, klinickým obrazem, predilekčním postižením orgánů i vhodnou léčbou. Pokud je známá etiologie onemocnění, jedná se o vaskulitidy sekundární, u většiny vaskulitid ale příčina není dosud objasněna (primární, idiopatické vaskulitidy). Primární vaskulitidy patří mezi vzácná onemocnění, jejichž závažnost kolísá od relativně nezávažných, lokalizovaných forem po akutní, bezprostředně život ohrožující stavy, mnohdy s multiorgánovým postižením.

Názvosloví vaskulitid bylo naposledy upraveno v roce 2012 na základě konsenzu konference konané v Chapel Hillu (CHCC 2012 – Chapel Hill Consensus Conference, 1). Podle CHCC 2012 jsou vaskulitidy tříděny na základě typu a kalibru postižených cév na vaskulitidy velkých, středních a malých cév; viz tabulka č. 1. (1-3). Vaskulitidy malých cév se pak ještě dále dělí na imunokomplexové vaskulitidy, zahrnující např. IgA vaskulitidu (dříve nazývanou Henoch-Schönleinova purpura), a ANCA asociované vaskulitidy, které jsou hlavní náplní tohoto přehledového článku.

ANCA-asociované vaskulitidy – definice, klasifikace a etiopatogeneze

ANCA (AntiNeutrophil Cytoplasmic Antibody, protilátky proti cytoplazmě neutrofilů) asociované vaskulitidy (AAV) jsou vzácná systémová zánětlivá autoimunitní onemocnění s udávanou incidencí v Evropě 10-20 nových případů/milión obyvatel/rok. Jedná se o nekrotizující vaskulitidy malých až středních cév bez (nebo jen s velmi malým množstvím) imunodepozit. Jak již název napovídá, AAV jsou obvykle spojené s výskytem ANCA protilátek, ale negativita protilátek diagnózu zcela nevylučuje. ANCA protilátky mohou být u AAV namířeny proti proteináze 3 (PR3-ANCA), pak v imunofluorescenci v imunologickém vyšetření obvykle vykazují cytoplasmatický typ fluorescence (c-ANCA), nebo je cílovým antigenem myeloperoxidáza (MPO-ANCA) a typ imunofluorescence je perinukleární (p-ANCA). Zatímco dříve se pro stanovení ANCA protilátek využívala jako první metoda nepřímé imunofluorescence s výsledkem zařazujícím do skupiny (c-ANCA nebo p-ANCA), dnes se doporučuje u AAV stanovit přímo protilátky PR3-ANCA nebo MPO-ANCA pomocí antigen-specifického imunoassay (nejčastěji ELISA nebo CLIA metoda) a až pokud jsou touto metodou ANCA negativní, doplnit imunofluorescenční stanovení (3-5).

Tab. 1. Názvosloví vaskulitid podle konference v Chapel Hill (CHCC) z roku 2012 (upraveno podle 1).

Velikost postižených cév	CHCC názvosloví z roku 2012
Velké	obrovskobuněčná arteriitida
Velké	Takayasuova arteriitida
Střední	polyarteriitis nodosa
Střední	Kawasakiho choroba
Malé	ANCA asociované vaskulitidy:
	granulomatóza s polyangiitidou (Wegenerova) eozinofilní granulomatóza s polyangiitidou (syndrom Churga a Straussové) mikroskopická polyangiitida
	Imunokomplexové vaskulitidy:
	anti-GBM choroba kryoglobulinemická vaskulitida IgA vaskulitida (Henoch-Schönleinova purpura) hypokomplementemická urtikariální vaskulitida (anti-C1q vaskulitida)

Mezi AAV jsou rozlišovány tři následující klinicko-patologické jednotky: granulomatóza s polyangiitidou (GPA, dříve známá pod názvem Wegenerova granulomatóza), častěji PR3-ANCA pozitivní; mikroskopická polyangiitida (MPA), častěji MPO-ANCA pozitivní; a (nejvzácnější) eozinofilní granulomatóza s polyangiitidou (EGPA, dříve syndrom Churga a Straussové), častěji MPO-ANCA pozitivní, ale až v polovině případů ANCA negativní. Definice jednotlivých forem AAV podle konsenzu konference v Chapel Hillu jsou uvedeny v tabulce č. 2 (1). Přestože definice se zdají jednoznačné, klinické příznaky mnohdy splývají a rozlišení zejména GPA od MPA v klinické praxi nemusí být jednoduché, navíc se klinický obraz může v průběhu času měnit, zatímco typ ANCA protilátek zůstává neměnný. Bylo také prokázáno, že typ ANCA protilátek má těsnější vztah ke genetickému pozadí ANCA-asociovaných vaskulitid než zařazení do diagnostické jednotky (6) a souvisí lépe i s prognózou pacienta (5). Agresivnější průběh a vyšší riziko relapsu mají PR3-ANCA pozitivní pacienti, proto je často preferováno prosté rozdělení na PR3-ANCA-asociované a MPO-ANCA asociované vaskulitidy (7). V roce 2022 byla publikována dlouho očekávaná nová klasifikační kritéria pro jednotlivé ANCA-asociované vaskulitidy, která největší bodovou váhu pro rozlišení forem onemocnění rovněž přisuzují příslušnému typu ANCA protilátek (8-10).

Etiopatogenetické mechanismy nebyly u AAV dosud do úplných detailů objasněny, ale tak jako u jiných autoimunitních onemocnění se zřejmě kombinuje podíl genetické predispozice a spouštěcích faktorů zevního prostředí. Dále se účastní poruchy autotolerance a regulace imunitního systém, mediátory akutního zánětlivého poškození a patologická odpověď na akutní poškození (11). Mezi nejčastěji zmiňované faktory zevního prostředí patří infekce (zejména nosičství Staphylococcus aureus), některé drogy nebo léky (kokain, propythiouracil) či expozice inhalačním částicím s obsahem křemíku (12). Přestože genetický podklad onemocnění není u AAV dominantním faktorem, výsledky celogenomové analýzy (GWAS, genome-wide association study) odhalily genetický podklad, který se lišil u PR3-ANCA a MPO-ANCA asociované vaskulitidy. S HLA-DP, geny pro α1-antitrypsin (SERPINA1) a proteinázu 3 (PRTN3) byly asociované případy s PR3-ANCA pozitivní vaskulitidou, zatímco pozitivita MPO-ANCA byla asociována s HLA-DQ (6).

Klinický obraz a diagnostika AAV

AAV bývají nejčastěji diagnostikovány v 5.–7. životní dekádě, ale vyskytnout se mohou v kterémkoli věku, s téměř rovnoměrným zastoupením obou pohlaví. V různých souborech se 1020 % nemocných udává ve věkové kategorii pod 25 let a dalších 25 % případů představují pacienti nad 75 let. V Evropě platí, že výskyt PR3-ANCA typu protilátek a vaskulitidy je častější v severní Evropě, zatímco výskyt MPO-ANCA asociované vaskulitidy roste směrem k jihu (13).

Onemocnění může v principu postihovat prakticky každý orgán v těle, ale nejčastější bývá postižení horního a dolního dýchacího traktu, plic a ledvin. V klinickém obraze AAV mohou dominovat typické „granulomatózní“ projevy (postižení ORL oblasti, plicní noduly, retro-orbitální granulomy, pachymeningitida) s vyšším rizikem relapsu a menším rizikem bezprostředně život-ohrožujících projevů, nebo projevy čistě „vaskulitické“ (glomerulonefritida, krvácení do plic, mononeuritis multiplex, skleritida) s menším rizikem relapsu a vyšším rizikem mortality (14). V praxi se ale často setkáváme s rozličnými manifestacemi na přechodu mezi těmito krajními fenotypy. U EGPA je častým projevem také astma.

Tab. 2. Definice AAV podle konsenzu konference v Chapel Hill (CHCC) z roku 2012 (upraveno podle 1).

Název onemocnění	Definice podle CHCC 2012
*Mikroskopická polyangiitida (MPA)*	Nekrotizující vaskulitida s malým množstvím nebo zcela bez imunitních depozit, postihující zejména malé cévy (tj. kapiláry, venuly, nebo arterioly). Může být přítomna nekrotizující arteritida malých a středních cév. Nekrotizující glomerulonefritida je velmi častá. Často se vyskytuje plicní kapilaritida. Granulomatózní zánět chybí.
*Granulomatóza* s *polyangiitidou (GPA)*	Nekrotizující granulomatózní zánět, obvykle postihující horní a dolní dýchací trakt, a nekrotizující vaskulitida postihující především malé až střední cévy (např. kapiláry, venuly, arterioly, arterie nebo žíly). Nekrotizující glomerulonefritida je častá.
*Eozinofilní* *granulomatóza* s *polyangiitidou (EGPA)*	Nekrotizující granulomatózní zánět bohatý na eozinofily, často postihující dýchací trakt, a nekrotizující vaskulitida postihující především malé až střední cévy a asociovaná s astmatem a eozinofilií. ANCA jsou častější, pokud je přítomna glomerulonefritida.

Typické projevy, které by (spolu s nespecifickými, chřipkovitými, projevy a elevací zánětlivých markerů) měly vzbudit podezření na AAV, jsou vyjmenovány v tabulce č. 3 (2, 4). Nejčastějším bezprostředně život ohrožujícím akutním projevem je pulmo-renální syndrom s krvácením do plic a rychle progredující glomerulonefritidou.

V rychlé diagnostice AAV hraje dominantní roli stanovení ANCA protilátek, jejichž pozitivita spolu s typickým klinickým obrazem postačuje pro stanovení diagnózy AAV (15,16). Při podezření na rychle progredující glomerulonefritidy je kromě ANCA protilátek obvykle doplněno i stanovení protilátek proti glomerulární bazální membráně (anti-GBM), které mohou svědčit pro daleko vzácnější anti-GBM chorobu, ale až u 5 % pacientů s AAV se mohou ANCA a anti-GBM protilátky vyskytovat společně (17). Opakované stanovení ANCA protilátek má důležitý význam pro sledování pacienta a hodnocení aktivity onemocnění, ale samotná pozitivita či nárůst hladin ANCA protilátek by bez příslušného klinického doprovodu neměly vést ani ke stanovení diagnózy, ani k rozhodnutí o změně terapie (15,16).

Při úvodním vyšetření pacienta se suspekcí na AAV dále doplňujeme zobrazovací metody (RTG nebo CT), vyšetření příslušnými specialisty (ORL, oční, aj.) a event. další pomocné vyšetřovací metody (např. elektromyografie). Diferenciálně diagnosticky vylučujeme zejména infekce, jiná systémová autoimunitní a nádorová onemocnění. Je vhodné připomenout, že včasné stanovení diagnózy vaskulitidy a zahájení příslušné terapie je pro prognózu pacienta zcela zásadní (15,18).

Biopsie může sloužit k definitivnímu potvrzení diagnózy AAV, vyloučit jiné diagnózy, napomoci klasifikaci onemocnění, posoudit míru chronicity a pomoci i odhadu prognózy pacienta. Dle doporučení je biopsie stále zlatým standardem v diagnostice AAV a provádět by se měla, pokud to stav pacienta a typ postižení umožňují. V žádném případě by však čekání na provedení nebo výsledek biopsie nemělo způsobit odklad zahájení terapie (3,15,16).

Při indikaci k biopsii je třeba zvážit její dostupnost, předpokládanou výtěžnost a rizika. Obecně se nedoporučuje provádět biopsii z orgánu, který nejeví klinické známky aktivní vaskulitidy. Přestože je biopsie ledvin invazivním výkonem, její riziko je v dnešní době relativně nízké a výtěžnost vysoká, a tak u pacientů s aktivním močovým nálezem a/nebo rychle progredující renální insuficiencí bývá biopsie ledviny metodou volby. Typickým bioptickým nálezem u AAV s postižením ledvin je tzv. pauci-imunní nekrotizující glomerulonefritida se srpky různého stáří a odpovídajícím postižením intersticia. Pokud onemocnění trvá více týdnů, v morfologii se objeví segmentální nebo objemné sklerotizace glomerulů (obr. 1,2). Pauci-imunní odráží minimální až zcela negativní nález v imunofluorescenčním vyšetření. Negativní jsou detekce imunoglobulinů, komponent komplementu i lehké řetězce. Vaskulitida může být dále zastižena mimo glomeruly, nejčastěji jsou postiženy arterioly v hilech glomerulů, postiženy mohou být i další cévy ve tkáni. Ve výjimečných případech jsou postiženy cévy v intersticiu, bez postižení glomerulů. Vaskulitidu doprovází smíšená zánětlivá celulizace v intersticiu a alterace epitelu tubulů.

Tab. 3. Příznaky a projevy vedoucí k podezření na AAV (upraveno podle 4).

Příznaky a projevy vedoucí k podezření na AAV:

Nefritický syndrom (hematurie, proteinurie), zejména s rychlým vzestupem S-kreatininu

Krvácení do plic, zejména pokud se jedná o pulmo-renální syndrom

Mnohočetné plicní noduly nebo kavity

Chronický zánět v oblasti horních cest dýchacích, někdy s destrukcí skeletu, krustózní rhinitida

Chronická sinusitida nebo chronická otitida

Purpura nebo jiná kožní vaskulitida se systémovými příznaky

Mononeuritis multiplex

Retro-orbitální masa

Subglotická stenóza trachey

Skleritida

Obr. 1. Časná fáze AAV s nekrózami (červeně) a navazujícím epitelovým srpkem. Zbývající segmenty glomerulu mají normální morfologii. Nekrózy a epitelové srpky jsou součástí morfologie, kterou lze terapeuticky ovlivnit. (doc. MUDr. Eva Honsová, Ph.D., Unilabs, Praha).

Obr. 2. Pokročilá AAV, zaniklé sklerotické glomeruly s destrukcí Bow. pouzdra. Sklerotické glomeruly představují nevratnou terapeuticky neovlivnitelnou změnu. Časový úsek od epitelového srpku ke sklerotickému glomerulu je zřejmě 3-4 týdny. Proto je rychlá diagnóza velmi důležitá. (doc. MUDr. Eva Honsová, Ph.D., Unilabs, Praha).

Prognóza a léčba AAV

Prognóza neléčených systémových AAV bývala ještě v 50. letech 20. století velmi špatná, roční přežití činilo jen 10-20 %. Po zavedení kombinované imunosupresivní terapie kortikosteroidy a cyklofosfamidem do praxe v 70. letech 20. století se pak prognóza výrazně zlepšila (s dosažením remise až u 80-90 % pacientů), nicméně i dnes zůstávají AAV závažným onemocněním s vysokou mortalitou, morbiditou i sníženou kvalitou života (19). Hlavní příčinou úmrtí v prvním roce po diagnóze jsou nyní zejména infekční komplikace, aktivní vaskulitida jako hlavní příčina ustoupila do pozadí. V dalších letech jsou vedoucí příčinou úmrtí kardiovaskulární onemocnění. Nepříznivými prognostickými faktory jsou obecně zejména vyšší věk a horší funkce ledvin. V průběhu pěti let od stanovení diagnózy je nutné zahájit metodu nahrazující funkci ledvin až u 20-25 % pacientů. Důvodem terminálního selhání je buď přímý následek rychle progredující glomerulonefritidy, doutnající mírná aktivita onemocnění a/nebo pozvolná neimunologická progrese. I po dosažení remise onemocnění se můžeme až u 50 % pacientů setkat s relapsy onemocnění. Pacienty s AAV je tedy nutné doživotně sledovat, onemocnění zatím nelze zcela vyléčit (15,19,20).

Pro vzácnost onemocnění se doporučuje o pacienty s diagnózou AAV pečovat přímo v centrech s dostatečnou mírou zkušeností i vybavením pro případné komplikace onemocnění, nebo aspoň péči s těmito centry konzultovat. Přístup k pacientovi s vaskulitidou by měl být komplexní, holistický. Dle současných doporučení by pacientům s AAV měla být nabídnuta nejlepší možná péče založená na sdíleném rozhodování mezi pacientem a lékařským týmem, při zvážení předpokládané účinnosti, bezpečnosti i nákladů na terapii. Zdůrazňuje se také volný přístup pacientů k informacím o dopadu AAV, charakteru, průběhu a prognóze jejich onemocnění, o základních příznacích i terapii, včetně možných přidružených komplikací a jejich ovlivnění (15). V terapii generalizované formy AAV zůstal dodnes terapeutickou možností cyklofosfamid spolu s kortikosteroidy. Původně byl cyklofosfamid podáván dlouhodobě, kontinuálně a perorálně, kumulativní dávka tak byla vysoká a spolu s toxicitou vysoko-dávkovaných kortikosteroidů byla léčba komplikována řadou komplikací a nežádoucích účinků, včetně infekcí či sekundárních malignit. Od konce 90. let 20. století se terapie začala opírat o výsledky randomizovaných studií a doporučené postupy byly průběžně upravovány. Nezbytná dávka kortikosteroidů i cyklofosfamidu byla postupně snížena a po dosažení remise v udržovací terapii bývá cyklofosfamid nahrazen azathioprinem (event. mykofenolát-mofetilem). Platí, že léčba by měla být podávána po 2 až 4 roky s přihlédnutím k rizikům, charakteristikám i přáním pacienta (15).

V terapii závažných případů se v úvodu nadále doporučuje zvážit možnost přidání plazmaferézy, i když její význam byl v posledních letech bouřlivě diskutován po publikaci primárně negativních dat z randomizované studie (21). Po roce 2010 se do doporučovaných postupů dostala i biologická terapie, v čele s rituximabem (monoklonální protilátkou proti antigenu C20, navozující úplnou periferní depleci B lymfocytů), který je možné využít jak v léčbě indukční (jako alternativu k cyklofosfamidu), tak v léčbě udržovací (jako alternativu k azathioprinu) u nových pacientů a má jednoznačně dominantní postavení v léčbě relabující vaskulitidy (22-24). U EGPA lze podat také terapii mepolizumabem, tj. monoklonální protilátkou proti IL-5 (25). Z novějších možností je pak možno jmenovat ještě avacopan, inhibitor receptoru pro C5a složku komplementu, kterým lze nahradit terapii kortikosteroidy (26).

ZÁVĚR

ANCA-asociované vaskulitidy jsou vzácná a potenciálně závažná onemocnění. Je vhodné na ně pomýšlet zejména u nejasných stavů se systémovými multiorgánovými projevy s neobjasněnou příčinou elevace zánětlivých parametrů. Vyšetření ANCA protilátek patří také do diagnostického algoritmu při podezření na rychle progredující glomerulonefritidu nebo u pulmo-renálního syndromu. Co nejmenší zdržení při stanovení diagnózy a včasné zahájení terapie jsou nezbytné pro příznivou prognózu pacienta.

PROHLÁŠENÍ

Autor práce prohlašuje, že v souvislosti s tématem, vznikem a publikací tohoto článku není ve střetu zájmů a vznik ani publikace článku nebyly podpořeny žádnou farmaceutickou firmou. Toto prohlášení se týká i všech spoluautorů.

Zdroje

Jennette JC, Falk RJ, Bacon PA, et al. 2012 Revised international Chapel Hill Consensus Conference nomenclature of vasculitides. Arthritis & Rheum 2013; 65: 1-11.
Hrušková Z, Tesař V. Vaskulitidy. In: Widimský P, Rychlík I, et al. Vnitřní lékařství I. díl. 1. vydání. Maxdorf, Praha, 2023.
Hrušková Z, Tesař V. Doporučení pro léčbu ANCA asociované vaskulitidy. In: Ryšavá R, Viklický O, et al. Vybrané doporučené postupy v nefrologii. 1. vydání. Maxdorf, Praha, 2022.
Bossuyt X, Cohen Tervaert JW, et al. Position paper: Revised 2017 international consensus on testing of ANCAs in granulomatosis with polyangiitis and microscopic polyangiitis. Nat Rev Rheumatol 2017; 13: 683-692.
Almaani S, Fussner LA, Brodsky S, et al. ANCA-Associated Vasculitis: An Update. J Clin Med 2021; 10: 1446.
Lyons PA, Rayner TF, Trivedi S, et al. Genetically distinct subsets within ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med 2012; 367: 214-223.
Lionaki S, Blyth ER, Hogan, SL, et al. Classification of antineutrophil cytoplasmic autoantibody vasculitides: the role of antineutrophil cytoplasmic autoantibody specificity for myeloperoxidase or proteinase 3 in disease recognition and prognosis. Arthritis Rheum 2012; 64; 3452–3462.
Grayson PC, Ponte C, Suppiah R, et al. DCVAS Study Group. 2022 American College of Rheumatology/European Alliance of Associations for Rheumatology Classification Criteria for Eosinophilic Granulomatosis with Polyangiitis. Ann Rheum Dis 2022; 81: 309-314.
Robson JC, Grayson PC, Ponte C, et al. DCVAS Investigators. 2022 American College of Rheumatology/European Alliance of Associations for Rheumatology classification criteria for granulomatosis with polyangiitis. Ann Rheum Dis 2022; 81: 315-320.
Suppiah R, Robson JC, Grayson PC, et al. DCVAS INVESTIGATORS. 2022 American College of Rheumatology/European Alliance of Associations for Rheumatology classification criteria for microscopic polyangiitis. Ann Rheum Dis 2022; 81: 321-326.
Jennette JC, Falk RJ. Pathogenesis of ANCA-associated vasculitis: observations, theories and speculations. Presse Med 2013; 42: 493-498.
de Lind van Wijngaarden RA, van Rijn L, Hagen EC, et al. Hypotheses on the etiology of antineutrophil cytoplasmic autoantibody associated vasculitis: the cause is hidden, but the result is known. Clin J Am Soc Nephrol 2008; 3: 237-252.
Watts RA, Scott DG. ANCA vasculitis: to lump or split? Why we should study MPA and GPA separately. Rheumatology (Oxford) 2012; 51:2115–2117.
Mahr A, Specks U, Jayne D. Subclassifying ANCA-associated vasculitis: a unifying view of disease spectrum. Rheumatology (Oxford) 2019; 58: 1707-1709.

Hellmich B, Sanchez-Alamo B, Schirmer JH, et al. EULAR recommendations for the management of ANCA-associated vasculitis: 2022 update. Ann Rheum Dis 2024; 83: 30-47.
Yates M, Watts RA, Bajema IM et al. EULAR/ ERA-EDTA recommendations for the management of ANCA-associated vasculitis. Ann Rheum Dis 2016; 75: 1583–1594.
McAdoo SP, Tanna A, Hrušková Z, et al. Patients double-seropositive for ANCA and anti-GBM antibodies have varied renal survival, frequency of relapse, and outcomes compared to single-seropositive patients. Kidney Int 2017; 92: 693-702.
Moroni G, Ponticelli C. Rapidly progressive crescentic glomerulonephritis: Early treatment is a must. Autoimmun Rev 2014; 13: 723-729.
Sánchez Álamo B, Moi L, Bajema I, et al. EUVAS. Long-term outcomes and prognostic factors for survival of patients with ANCA-associated vasculitis. Nephrol Dial Transplant 2023; 38: 1655-1665.
Hrušková Z, Tesař V. Pulmorenální syndrom.Vnitr Lek 2020; 66: e20-e25.
Walsh M, Merkel PA, Peh CA, et al. Plasma Exchange and Glucocorticoids in Severe ANCA-Associated Vasculitis. N Engl J Med 2020; 382: 622-631.
Stone JH, Merkel PA, Spiera R, et al. Rituximab versus cyclophosphamide for ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med 2010; 363: 221-232.
Jones RB, Tervaert JW, Hauser T, et al. Rituximab versus cyclophosphamide in ANCA-associated renal vasculitis. N Engl J Med 2010; 363: 211-220.
Guillevin L, Pagnoux C, Karras A, et al. Rituximab versus azathioprine for maintenance in ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med 2014; 371: 1771-1780.
Wechsler ME, Akuthota P, Jayne D, et al. Mepolizumab or Placebo for Eosinophilic Granulomatosis with Polyangiitis. N Engl J Med 2017; 376: 1921-1932.
Jayne DRW, Merkel PA, Schall TJ, et al. ADVOCATE Study Group. Avacopan for the Treatment of ANCA-Associated Vasculitis. N Engl J Med 2021; 384: 599-609.