Algoritmus konzervativní léčby erektilní dysfunkce

Souhrn

Základem správné kauzální léčby erektilní dysfunkce (ED) je identifikace a úprava reverzibilních faktorů, korekce přidružených onemocnění způsobujících ED a úprava životního stylu. Ostatní konzervativní terapeutické metody v rukou urologa představují pouze symptomatickou léčbu. V přehledovém článku prezentujeme, jaké konzervativní léčebné metody máme v současnosti k dispozici. Na trhu jsou k dispozici čtyři inhibitory fosfodiesterázy 5 (PDE5i). V článku poukazujeme na rozdíly mezi jednotlivými PDE5i a na kritéria při výběru jednotlivých preparátů. Další metody léčby ED jsou aplikace rázové vlny nízké intenzity na topořivá tělesa a intrauretrální aplikace prostaglandinu. Aplikace rázové vlny představuje slibnou metodu s relativně dlouhodobým účinkem. Velká heterogenita studií však neumožňuje kvalitní vyhodnocení této léčby. Intrauretrální aplikace prostaglandinu E1 je méně invazivní alternativou ke intrakavernózní aplikaci. Léčba je však také často výrazně méně efektivní.

Klíčová slova:

erektilní dysfunkce – konzervativní léčba – Inhibitory fosfodiesterázy 5 – prostaglandin E1

ÚVOD

Pacienti s erektilní dysfunkcí (ED) přicházejí do urologické či andrologické ambulance s očekáváním, že jejich zdravotní problém dokážeme vyléčit. Léčba, kterou jim můžeme nabídnout, je však většinou jen symptomatická. Kauzální léčba je možná pouze u psychogenní ED, posttraumatické arteriogenní ED u mladých pacientů a ED z hormonálních příčin (1–3). Pokud chceme pacientovi nabídnout kauzální léčbu, je nevyhnutelná správná identifikace rizikových faktorů a onemocnění, která mohou ED způsobovat (Tab. 1). Korekce nezdravého životního stylu s navýšením fyzické aktivity, redukce hmotnosti, úprava chronické medikace a správná léčba přidružených onemocnění (např. diabetes mellitus, hypertenze, hypogonadismus) může vést k dlouhodobému zlepšení erektilní funkce bez nutnosti dlouhodobého užívání léků na podporu erekce (4–9). Nejvýznamnější roli při identifikaci těchto rizikových faktorů hraje správně odebraná anamnéza. Při objektivním vyšetření se zaměříme na přítomnost deformity penisu (m. Peyronie), poruchu vývoje zevního genitálu (epispadie, hypospadie, mikropenis), přítomnost závažné neléčené fimózy, prekancerózy, či karcinomu penisu. Měli bychom se soustředit na možné příznaky hypogonadismu (např. gynekomastie a vyjádření sekundárních pohlavních znaků) a pomocí vyšetření per rectum vyloučit onemocnění prostaty. Nezbytnou součástí objektivního vyšetření u každého pacienta je také změření krevního tlaku. Z laboratorních vyšetření je u pacienta s ED vhodné zkontrolovat hladinu testosteronu, případně doplnit další odběry, jako ranní glykemii, hladinu glykovaného hemoglobinu, lipidový profil, hladinu volného testosteronu a index volných androgenů.

KARDIOVASKULÁRNÍ RIZIKO U PACIENTŮ S ED

Porucha erekce se často vyskytuje u pacientů s jiným kardiovaskulárním onemocněním. Samotný výskyt ED u pacienta statisticky zvyšuje riziko infarktu myokardu, cévní mozkové příhody a kardiovaskulární mortality (10). Erektilní dysfunkce tedy může být časnou manifestací onemocnění koronárních tepen a periferních tepen. Poruchu erekce je proto potřeba vnímat jako potenciální varovné znamení a ne pouze jako změnu kvality života pacienta (11, 12). Před zahájením symptomatické léčby ED je potřeba správně vyhodnotit kardiovaskulární riziko pacienta. Pohlavní styk je fyzicky náročná aktivita a může být pro pacienta nebezpečný. Stratifikace nemocných dle kardiovaskulárního rizika na základě 2. a 3. Princetonského konsenzu je uvedená v tabulce 2. Podle této stratifikace je možné u pacienta s nízkým kardiovaskulárním rizikem bezpečně zahájit symptomatickou léčbu ED. U pacienta se středním rizikem je vhodné posouzení kardiologem a pacient s vysokým kardiovaskulárním rizikem by se měl sexuální aktivity vyvarovat.

LÉČBA EREKTILNÍ DYSFUNKCE

Úprava životního stylu a správná korekce přidružených onemocnění jsou nejdůležitější kroky v léčbě ED. Než se však jejich efekt projeví, nebo v případech, kdy ani jejich korekce nevede ke zlepšení ED, můžeme pacientům nabídnout léčbu symptomatickou. Guidelines Evropské urologické společnosti (EAU) pro rok 2022 přestavují nový algoritmus léčby ED. Tento již nerozděluje léčbu ED do třech linií dle invazivity. Byť nový algoritmus invazivitu a efektivitu léčby zohledňuje, doporučuje pacientovi nabídnout všechny léčebné modality, tak aby si on mohl nejlépe vybrat léčbu, která mu vyhovuje (1).

Perorální léčba inhibitory fosfodiesterázy 5

V současné době jsou k dispozici čtyři inhibitory fosfodiesterázy 5, které můžeme pacientům s erektilní dysfunkcí doporučit – sildenafil, vardenafil, avanafil a tadalafil. Sildenafil je na trhu od roku 1998 a byl vůbec prvním dostupným PDE5i. Pacienti jej mohou užívat před pohlavním stykem v dávce 25, 50 a 100 mg. Doporučená zahajovací dávka je 50 mg a tuto lze dále upravovat dle efektu léčby a výskytu nežádoucích účinků. Lék je účinný 30–60 minut po užití a efekt přetrvává 8–12 hodin. Nástup účinku však může být u sildenafilu opožděný po konzumaci s tučným jídlem (13, 14).

Tadalafil byl uveden na trh v roce 2003. Specifikem léku je dlouhá doba účinku a nezávislost dosažení dostatečné hladiny na jídle. Je účinný již po 30 minutách, maximálního účinku dosahuje po dvou hodinách a efekt přetrvává až 36 hodin (15). Lék je možno užívat v dávce 10 nebo 20 mg před stykem, nebo 5 mg denně. Zahajovací dávka je 10 mg a může být upravena dle efektu a výskytu nežádoucích účinků (16, 17).

Vardenafil je dostupný v klinické praxi od roku 2003. Účinek léku nastupuje 30 minut po užití, 30 % pacientů dokonce udává dosažení rigidní erekce již 15 minut po užití léku (18, 19). Nástup účinku může být stejně jako u sildenafilu zpomalen po požití tučného jídla. Lék se vyrábí v dávce 5, 10 a 20 mg. Aktuálně je však dostupný pouze v dávce 20 mg. Doporučená zahajovací dávka před pohlavním stykem uváděná výrobcem je 10 mg. Tato dávka má být dále upravena dle efektu a výskytu nežádoucích účinků (19).

Avanafil je vysoce selektivní PDE5i uvedený na trh v roce 2013. Je dostupný v dávkách 50, 100 a 200 mg. Doporučenou zahajovací dávkou před pohlavním stykem je 100 mg 15–30 minut. Výhodou avanafilu je vysoká efektivita, srovnatelná se sildenafilem, vardenafilem a tadalafilem a dobrá tolerance léku pacienty (20–22).

Výběr nejvhodnějšího PDE5i

V současné době bohužel neexistují žádné vhodně koncipované multicentrické studie srovnávající efekt jednotlivých PDE5i a preferenci výběru preparátu u pacientů. Výběr záleží na vlastní zkušenosti pacienta, toleranci léku a frekvenci pohlavního styku. Pokud pacient dokáže pohlavní styk plánovat a vyhovuje mu nástup účinku do 1 hodiny, je vhodným lékem volby sildenafil. V případě, že pacienta obtěžuje pohlavní styk plánovat, má dvě možnosti. Využít rychlý nástup účinku avanafilu a vardenafilu, nebo naopak dlouhou dobu účinku tadalafilu. V případě, že má pacient častý pohlavní styk (více než 3× týdně) a nechce plánovat, zda lék daný den užije, může užívat redukovanou dávku tadalafilu 5 mg denně. Tato léčba je také vhodná u pacientů s výskytem ED současně s příznaky dolních močových cest (LUTS). Tento preparát může při pravidelném užívání zlepšit příznaky obou onemocnění.

Výskyt nežádoucích účinků

Užívání PDE5i může být spojeno také s výskytem nežádoucích účinků. Mezi nejčastější patří bolesti hlavy, návaly horka, dyspepsie či kongesce nosní sliznice. Výskyt nežádoucích účinků u jednotlivých PDE5i je rozepsán v tabulce 3. Nežádoucí účinky se při opakovaném užití preparátu nemusí vyskytnout, případně lze jejich výskyt snížit redukcí dávky. Pacient by tedy měl lék před vysazením zkusit užít opakovaně, či v redukované dávce. Před případnou změnou preparátu by měl pacient lék užít alespoň 6× (23). V případě výskytu nežádoucích účinků u jednoho z PDE5i se nemusí u jiného preparátu vůbec vyskytnout. Mezi nejlépe tolerované PDE5i patří avanafil (20).

Nedostatečný efekt PDE5i

Nedostatečný efekt léčby je často spojen s nedostatečnou edukací pacienta lékařem a nesprávným pochopením účinku preparátu. Pacient tak často z obavy z účinku léku, či výskytu nežádoucích účinků užije redukovanou dávku, která pak není efektivní. Dalším důvodem nedostatečného efektu léčby PDE5i může být nesprávné načasování užití léku s nedostatečným předstihem před pohlavním stykem. Pacienta proto musíme vždy dobře informovat o rychlosti nástupu účinku daného PDE5i. U některých preparátů může být při současné konzumaci tučného jídla doba nástupu účinku opožděná. Toto platí zejména u sildenafilu a vardenafilu (24). U tadalafilu nebyl prokázán významný efekt konzumace tučného jídla na jeho biologickou dostupnost (25). Někteří pacienti zase nesprávně pochopí, že lék navodí erekci samovolně. Pacienty je tedy nutno dobře informovat o podstatě mechanismu účinku PDE5i a upozornit, že lék nebude bez sexuální stimulace účinkovat. Pro správné posouzení účinkování léku je nutné jeho opakované užití v maximální tolerované dávce.

Kontraindikace léčby PDE5i

Absolutní kontraindikací léčby PDE5i je užívání jakékoliv formy organických nitrátů (nitroglycerin, isosorbid mononitrát, isosorbid dinitrát). Jejich společné užití by vedlo k akumulaci cGMP a nekontrolovanému poklesu krevního tlaku. Pokud se u pacienta, který užil PDE5i inhibitor vyskytnou bolesti na hrudi, je nutné s podáním nitroglycerinu vyčkat. U sildenafilu je doporučeno nitroglycerin podat nejdříve za 24 hodin po jeho užití, u tadalafilu 48 hodin a u avanafilu 12 hodin po užití (26–29). Pokles krevního tlaku může vyvolat i užití PDE5i současně s jinými nosiči oxidu dusnatého, využívanými na léčbu anginózních bolestí, nebo s rekreačně užívaným amylnitritem (poppers).

Lékové interakce

Současné podávání PDE5i a antihypertenziv (inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu, blokátory receptoru angiotenzinu, kalciové blokátory a diuretika) může vést k mírnému aditivnímu účinku léku a poklesu krevního tlaku (30). Obecně se však profil nežádoucích účinků PDE5i při současném užívání antihypertenzní léčby nemění, a to ani při užívání kombinované léčby (31). Vzhledem k častému současnému výskytu benigní hyperplazie prostaty s projevy LUTS a ED u starších mužů byla pečlivě studována také interakce alfalytik a PDE5i. Dle dostupných studií vede současné užití těchto léků k mírnému poklesu krevního tlaku. Nejedná se však o klinicky významný pokles a jejich současné užívání je možné (32).

INTRAURETRÁLNÍ APLIKACE PROSTAGLANDINU

U pacientů s nedostatečným efektem PDE5i, nebo obtěžujícími nežádoucími účinky při jejich užívání, můžeme jako alternativu nabídnout intrauretrální aplikaci prostaglandinového gelu. Na českém trhu se prodává pod komerčním názvem Vitaros a je dodáván v předplněných stříkačkách s 300 μg alprostadilu ve 100 mg krému. Ten se před pohlavním stykem aplikuje do ústí močové trubice. Dle instrukcí výrobce by se měla kapka krému zmáčknutím pístu aplikovat do rozevřené močové trubice. Při tomto způsobu aplikace však většina gelu vyteče mimo uretru a efekt není dostačující. S pacientem je proto vhodné nacvičit aplikaci ambulantně tak, aby si dokázal krém zavést do uretry stejně jako při aplikaci gelu před katetrizací. Nástup účinku lze očekávat do 5–30 minut a může přetrvávat 1–2 hodiny. Výrobcem je doporučená aplikace maximálně 2–3× týdně a ne častěji než 1× za 24 hodin. Na rozdíl od PDE5i není stimulace penisu po aplikaci nutná, efekt je však po stimulaci lepší. Při pohlavním styku je vhodné použít kondom z důvodu možného rizika přenosu preparátu na partnerku či partnera. Odpověď na léčbu je velmi individuální. Ve srovnání s placebem bylo u přípravku ve studii prokázáno signifikantní zlepšení sexuální funkce (33). Někteří pacienti však udávají nedostatečný efekt léčby, nebo si stěžují na nežádoucí účinky, jako zarudnutí penisu a pálení v uretře. Tyto obtíže většinou spontánně odezní do 2 hodin. Léčba je jinak pacienty velmi dobře tolerována. Kontraindikací podání tohoto léku je pouze anamnéza hypotenze, ortostatické synkopy či recentní infarkt myokardu. Lék by neměl být podáván pacientům s predispozicí k rozvoji priapismu. U preparátu nejsou vzhledem k nízké koncentraci prostaglandinu známé lékové interakce.

Aplikace rázové vlny o nízké intenzitě

Aplikace rázové vlny o nízké intenzitě na topořivá tělesa je v průběhu poslední dekády poměrně hojně propagovanou metodou léčby vaskulogenní erektilní dysfunkce. Jako jediná terapeutická metoda totiž představuje kauzální léčbu vaskulogenní dysfunkce, a proto do ní byly vkládány velké naděje. Výsledky několika nezaslepených studií byly povzbudivé, data z velkých randomizovaných studií však již tak přesvědčivá nejsou. Problémem vyhodnocení výsledků je hlavně obrovská heterogenita vstupních parametrů, jako typ generátoru rázové vlny (elektromagnetický, piezoelektrický a eletropneumatický), způsob aplikace rázové vlny (fokusovaná, lineární), parametry aplikace (celková energie, počet rázů za sezení, počet sezení). Bez ohledu na tyto vstupní parametry však mnohé studie prokázaly signifikantní zlepšení IIEF (international index of erectile function) a EHS (erection hardness scale) u pacientů se středně závažnou vaskulogenní ED. Uspokojivé zlepšení erekce se ve studiích pohybuje mezi 40–80 % (34, 35). Z dostupných výsledků se aplikace rázové vlny jeví také jako vhodná metoda léčby u pacientů s nedostatečnou odpovědí na PDE5i. Aplikace rázové vlny může i u těchto pacientů erektilní funkci zlepšit, nebo alespoň zlepšit odpověď na podání PDE5i (36–38). Klinické zlepšení lze očekávat 1–3 měsíce po ukončení léčby. Efekt léčby není trvalý a v průběhu let dochází opět ke zhoršení erektilní funkce. Pozitivní účinek léčby lze u pacientů pozorovat do pěti let od jejího ukončení (39, 40).

Využití podtlakového erektoru

Podtlakový erektor slouží k pasivnímu naplnění kavernózních těles krví a konstrikční kroužek aplikovaný na kořen penisu poté k udržení takto navozené erekce. Efekt léčby je velmi dobrý, až 90 %. Spokojenost pacientů s léčbou je však v jednotlivých studiích velmi rozdílná – v rozmezí 27 % až 90 % (41, 42). V průběhu prvních dvou let tuto léčbu opustí 50–60 % pacientů. Většina z nich již v průběhu prvních třech měsíců, většinou z důvodu obtěžujících nežádoucích účinků. Patří mezi ně bolestivost penisu, nemožnost ejakulace, petechie, odřeniny kůže, nedostatečná citlivost penisu (42, 43). Použití podtlakového erektoru je kontraindikováno u pacientů s antikoagulační léčbou nebo poruchou srážlivosti krve (44, 45). Podtlakové erektory jsou vhodné spíše pro starší pacienty s komorbiditami vylučujícími jiný typ léčby a s nízkou frekvencí styku.

Intrakavernózní aplikace prostaglandinu

Jedná se o invazivnější, ale velmi efektivní léčbu. Úspěšné navození rigidní erekce po aplikaci vazoaktivní látky do kavernózního tělesa je podle literatury až 85 % (46, 47). Léčba není dostatečně efektivní u pacientů s venogenní ED. Pro lepší efekt u této skupiny pacientů lze aplikaci prostaglandinu kombinovat s konstrikčním kroužkem. Vzhledem k tomu, že se jedná o invazivní léčbu, je nutné pacienta edukovat o správné aplikaci, dávkování, přípravě (ředění) a uchovávání léčiva. Dávka nutná k navození erekce se pohybuje kolem 5–20 ug. Při ředění alprostadilu 10 ug/ml to představuje aplikaci 0,5–2 ml roztoku. U pacientů s neurogenní ED (např. po spinální lézi), u kterých lze očekávat dobře fungující cévní systém, zahajujeme léčbu nízkou dávkou 2–5 ug. U pacientů s vaskulogenní ED při systémové ateroskleróze je naopak k navození erekce potřebná vyšší dávka 10–20 ug. Lék si pacient aplikuje pomocí inzulinové stříkačky do kavernózního tělesa tak, aby nedošlo k poranění podkožních cév, uretry a nervově cévního svazku. Po aplikaci dojde k navození rigidní erekce v průběhu 5–15 minut. Doba trvání erekce závisí na aplikované dávce. Po aplikaci se někdy může objevit bolestivost penisu. Jedná se o vůbec nejčastější nežádoucí účinek. Bolestivost udává až 50 % pacientů. Nevyskytuje se však po každé aplikaci, ale pouze v 11 % aplikací. Priapismus se při aplikaci čistého prostaglandinu vyskytuje vzácně (1 %), prolongovaná erekce se však může vyskytnout v 5 % případů. Další z obtěžujících komplikací, které se mohou vyskytnout, je fibróza tunica albuginea v místě aplikace a časný rozvoj plastické indurace penisu (48, 49, 50). I přesto, že se jedná o velmi efektivní a bezpečnou léčbu, ji 41–68 % mužů přeruší, a z toho většina již v průběhu prvních 2–3 měsíců (48, 49, 51). Důvodem přerušení je nejčastěji invazivita, strach z jehel, nedostatečný efekt léčby, touha po dlouhodobém řešení.

DALŠÍ EXPERIMENTÁLNÍ METODY LÉČBY ED

Aplikace krevní plazmy bohaté na destičky do kavernózního tělesa

Ta se získává centrifugací pacientovi krve s extrakcí plazmy s 3–7násobnou koncentrací krevních destiček ve srovnání s plnou krví. Očekávaný regenerační efekt by se měl dostavit v důsledku působení několika růstových faktorů VEGF, EGF, IGF-1, PDGF a FGF (52). Tyto faktory by měly stimulovat angiogenezi a vychytávání kmenových buněk. Efekt léčby je popisován v několika retrospektivních i prospektivních studiích se slibnými výsledky (53–55). Jedná se však nadále pouze o experimentální metodu.

Aplikace botulinumtoxinu do kavernózního tělesa

Předběžné výsledky experimentálních klinických studií prokázaly signifikantní zlepšení IIEF i EHS po aplikaci 50 a 100 jednotek onabotulinum toxinu‑A ve srovnání s placebem (56).

ZÁVĚR

Základem správné léčby ED je identifikace reverzibilních rizikových faktorů a známých onemocnění způsobujících ED. Pouze odstranění těchto rizikových faktorů, kompenzace přidružených onemocnění a změna životního stylu představuje kauzální léčbu s šancí na obnovení spontánní erekce. Všechny ostatní léčebné metody, které jsou k dispozici, představují pouze léčbu symptomatickou. Mezi nejčastější a nejlépe tolerovanou léčbu patří perorální podávání PDE5i před stykem. Výběr nejvhodnějšího PDE5i záleží na vlastní zkušenosti pacienta, toleranci léku a frekvenci pohlavního styku. Dodnes neexistují dobře koncipované randomizované studie, které by efekt a toleranci jednotlivých PDE5i srovnávaly. Při nedostatečném efektu léčby PDE5i můžeme pacientovi nabídnout aplikaci rázové vlny nízké intenzity nebo intrauretrální aplikaci prostaglandinu. Využití podtlakového erektoru je spíše vhodné pro starší pacienty, kteří nemají častý pohlavní styk a mají komorbidity vylučující jiný typ léčby. Nejinvazivnější konzervativní léčbu představuje intrakavernózní aplikace prostaglandinu E1. I přes její vysokou efektivitu tuto léčbu pro její invazivitu většina pacientů časně opustí.

Došlo: 27. 12. 2022
Přijato: 15. 3. 2023

Korespondenční adresa:
MUDr. Tomáš Hradec
Urologická klinika VFN a 1. LF UK v Praze
U Nemocnice 2
128 08 Praha
e‑mail: tomas.hradec@vfn.cz

Střet zájmů: Žádný.

Prohlášení o podpoře: Projekt byl podpořen grantem MZ ČR – RVO VFN64165.

Ces Urol 2023; 27(1): 17–28