Přínos stanovení [-2]proPSA v diferenciální diagnostice karcinomu prostaty

Benefit of determining [-2]proPSA levels in the differential diagnosis of prostate cancer

Aim:
The goal of this study was to examine if determining [-2]proPSA levels and calculating the Prostate Health Index (PHI) could improve overall sensitivity and specificity of this marker in the diagnosis of prostate cancer compared to standard markers (PSA and %freePSA), and propose an optimal PHI cut-off.

Methods:
A group of 76 patients with suspected prostate cancer, who were scheduled to undergo prostate biopsies, was tested to determine the total PSA, freePSA and [-2]proPSA levels, calculated %freePSA and Prostate Health Index (PHI). Biomarkers were determined using chemiluminescent technology on a DxI 800 (Beckman Coulter, USA). Statistical analysis was performed using SAS version 9.2.

Results:
We found a statistically significant improvement in the area under the ROC (AUC) for both [-2]proPSA (0.77) and especially for PHI (0.88) levels compared with total PSA (0.59) and % freePSA (0.61) levels. None of the patients included in this study, with histological diagnosis of prostate cancer on biopsy, had a PHI level under 40.

Conclusion:
Determining the [-2]proPSA and derived PHI values contributes significantly to accuracy in the process of the differential diagnosis between BPH and prostate cancer. Based on out experience, a PHI cut-off of 40, with a gray area between 30 and 40, is optimal for use in routine clinical practice.

Keywords:
benign prostatic hyperplasia, prostate cancer, marker, PHI, [-2]proPSA.

Autoři: Radka Fuchsová ¹; Ondřej Topolčan ¹; Jindra Vrzalová ¹; Milan Hora ²; Olga Dolejšová ²; Jiří Klečka ³; Petr Kasík ¹
Působiště autorů: Laboratoř imunodiagnostiky a Centrální izotopová laboratoř LF, Plzeň ¹; Urologická klinika FN a LF UK, Plzeň ²; Soukromá urologická praxe, Plzeň ³
Vyšlo v časopise: Ces Urol 2014; 18(1): 21-25
Kategorie: Původní práce

Souhrn

Cíl:
Cílem studie je zjistit, zda stanovení [-2]pro--PSA a výpočet Prostate Health Indexu (PHI) zlepší celkovou senzitivitu a specificitu v porovnání s tradičně používanými markery (PSA a freePSA) a navrhnout optimální cut-off pro PHI v diferenciálně diagnostickém postupu časné detekce karcinomu prostaty (KP).

Metodika:
U 76 pacientů s podezřením na KP a indikovaných k biopsii prostaty byla stanovena hladina celkového PSA, freePSA, [-2]proPSA, vypočítán poměr %freePSA a Prostate Health Index (PHI). Biomarkery se stanovovaly chemiluminiscenční metodou na přístroji DxI 800 (Beckman Coulter, USA). Statistické vyhodnocení bylo provedeno za využití software SAS verze 9.2.

Výsledky:
Zjistili jsme statisticky významně lepší hodnoty plochy pod ROC křivkou (AUC) jak pro samotné [-2]proPSA (0,77), tak především pro PHI (0,88) v porovnání s tPSA (0,59) a %freePSA (0,61). Žádný z nemocných v našem souboru s biopticky ověřeným KP neměl PHI nižší než 40.

Závěr:
Stanovení [-2]proPSA a z něj odvozená hodnota PHI významně přispívá k zpřesnění diferenciálně diagnostického procesu mezi BPH a karcinomem prostaty. Cut-off pro PHI ≥ 40 se šedou zónou 30–40 je podle našich dosavadních zkušeností optimální pro využití v rutinní praxi pro časnou detekci KP.

Klíčová slova:
benigní hyperplazie prostaty, karcinom prostaty, marker, PHI, [-2]proPSA.

ÚVOD

Nedostatečná specificita celkového PSA pro časnou diagnostiku karcinomu prostaty vede ve svém důsledku k nadbytečnému provádění biopsii prostaty (overdiagnosis) (1, 2). K omezení tohoto efektu se stále hledají nové metody pro diferenciálně diagnostické schéma (3–5). Cílem naší studie je zjistit, zda stanovení [-2]proPSA a pomocí něho vypočtená hodnota prostate health indexu (PHI) bude mít vyšší senzitivitu a specificitu v porovnání s tradičně používanými markery.

METODIKA

Soubor nemocných byl tvořen 76 muži, kteří byli v období listopad 2010 až duben 2012 vyšetřováni na Urologické klinice FN Plzeň pro onemocnění prostaty s podezřením na karcinom buď dle hladiny PSA, nebo výsledku DRE. Průměrný věk byl 68 let (49–82 let) a výsledek DRE byl u dvou pacientů pozitivní – 19 suspektní a 55 negativních. Všichni byli indikováni k transrektální sonograficky naváděné (TRUS) biopsii nebo rebiopsii prostaty. Do vyhodnocení byli zařazeni pacienti s celkovým PSA do 30,5 µg/l. Dle výsledků histologického hodnocení byli nemocní rozděleni do dvou skupin, a to na 50 nemocných s benigní hyperplazií prostaty (negative) a 26 nemocných s karcinomem prostaty (positive). Průměrná velikost prostaty skupiny benigní byla 56 ml a maligní 48 ml. U celého souboru nemocných byly chemiluminiscenční metodou na přístroji DxI 800 (Beckman Coulter, USA) kalibrací hybritech stanoveny následující markery: PSA (tPSA), freePSA (fPSA) a [-2]proPSA a vypočteno %freePSA podle vzorce (freePSA/tPSA)} × 100 a index PHI = ([-2] proPSA /freePSA)x√tPSA. Krev pro stanovení biomarkerů byla odebírána z kubitální žíly do odběrových zkumavek VACUETTE^® (Greiner Bio-One, Rakousko). Sérum bylo odděleno centrifugací při 1700 × g po dobu 10 minut a vzorky byly buď okamžitě zpracovány, nebo – pokud je nebylo možné zpracovat do 3 hodin – byly uchovávány až do doby stanovení při teplotě –20 °C.

Pro statistické vyhodnocení byl použit softwaru SAS verze 9.2.

Protokol studie byl schválen Etickou komisí FN Plzeň.

VÝSLEDKY

Mediály jednotlivých markerů a PHI včetně statistického zhodnocení rozdílů mezi skupinou benigní (negative) a maligní (positive) podle výsledků biopsie jsou uvedeny v tabulce 1.

Přehled mediánů jednotlivých markerů a p-value
Table 1. Overview of median and p-value — **Tab. 1. Přehled mediánů jednotlivých markerů a p-value Table 1. Overview of median and p-value**

Mezi skupinami benigní a maligní jsme prokázali statisticky vysoce signifikantní rozdíly v hladinách [-2]proPSA a hodnotě PHI, rozdíly mezi ostatními parametry byly nesignifikantní (graf 1a tab. 2).

ROC křivky pro PSA, %freePSA, [-2]proPSA a PHI
Graph 1. ROC curves for PSA, %freePSA, [-2]proPSA and PHI — **Graf 1. ROC křivky pro PSA, %freePSA, [-2]proPSA a PHI Graph 1. ROC curves for PSA, %freePSA, [-2]proPSA and PHI**

Přehled ploch pod křivkou pro jednotlivé markery
Table 2. Overview of AUC for each marker — **Tab. 2. Přehled ploch pod křivkou pro jednotlivé markery Table 2. Overview of AUC for each marker**

DISKUSE

Ze statistického hodnocení a z výsledků ROC křivek vyplývá, že začlenění stanovení [-2]proPSA do diagnostického procesu zvyšuje hodnotu plochy pod ROC křivkou (AUC) (tab. 2). Stanovení [-2]proPSA tedy umožňuje zpřesnit diferenciální diagnostiku mezi benigními onemocněními (BHP) a karcinomem prostaty. Do našeho souboru jsme zahrnuli pacienty s PSA až do 30,5 µg/l, aby výsledky co nejvíce odrážely běžnou urologickou praxi a zajímalo nás, zda i v intervalu hodnot PSA 10–30,5 µg/l by bylo možné PHI využít. Rozbor jednotlivých případů ukázal, že i u pacientů s vysokým celkovým PSA v benigní skupině byli někteří pacienti s velmi nízkými hodnotami PHI.

Stanovení PHI může vést tedy ke snížení počtu biopsií i k upuštění od rebiopsií u pacientů s benigní hyperplazií s vysokým a stabilním PSA (tab. 3 – pacient PN) nebo naopak k urychlení naplánování biopsie nebo rebiopsie u falešně negativních biopsií karcinomů (tab. 3 – pacient MS). U vysokých hodnot PHI u pacientů s benigním výsledkem biopsie je potřeba uvážit, že některé studie udávají až 25% podíl falešně negativních prvních biopsií (6–8). Za předpokladu takto vysokého počtu falešně negativních hodnot, je výpočet senzitivity a specificity PHI velmi problematický, protože neexistuje spolehlivá metodika určující správně negativní pacienty (zlatý standard).

Ukázky kazuistik
Table 3. Examples of cases — **Tab. 3. Ukázky kazuistik Table 3. Examples of cases**

V dostupné literatuře není jednotný názor na cut-off pro PHI (9, 10). A navíc na rozdíl od nás se zabývají především skupinou nemocných v šedé zóně PSA tj. 20–10 µg/l.

Pro využití PHI v naší rutinní praxi bylo nutné optimalizovat hodnoty cut-off pro PHI. Námi zvolené hodnoty 0–30 pro benigní léze mají dostatečně vysokou negativní prediktivní hodnotu (více než 97 %). Jako šedou zónu PHI považujeme hodnoty 30–40. To současně potvrzuje i graf 2 ze kterého je patrné, že v celém našem souboru se pod hodnotou PHI = 40 nenacházel ani jeden nemocný s KP.

Přehled hodnot PHI dle výsledku biopsie
Graph 2. Overview of the PHI by biopsy — **Graf 2. Přehled hodnot PHI dle výsledku biopsie Graph 2. Overview of the PHI by biopsy**

Podrobně jsme se zabývali vztahem senzitivit, specificit a dalších statistických parametrů pro PHI ke zvoleným cut-off. Z našich výsledků vyplývá, že při hodnotě PHI 42 je negativní prediktivní hodnota (PV-) plných 97 % a současně senzitivita 96 %. Znamená to tedy, že při hodnotách PHI nižších než 42 je riziko karcinomu velmi nízké, a je tedy možné takového pacienta pouze pravidelně kontrolovat. Naopak při hodnotě PHI nad 96 jsme zjistili specificitu pro karcinom plných 96 % a pozitivní prediktivní hodnotu 80 % (PV+), a tedy u takovýchto nemocných by měla být provedena urychleně (re)biopsie.

V současnosti je stanovení [-2]proPSA dostupné v několika laboratořích v České republice a dosud není hrazeno z prostředků zdravotního pojištění.

ZÁVĚR

PHI je novým laboratorním parametrem v diferenciální diagnostice onemocnění prostaty, který ve srovnání s tradičně používanými biomarkery podstatně zvyšuje přesnost diagnostického procesu (snižuje overdiagnosis) a v konečném důsledku přispívá k optimalizaci provádění biopsií.

Došlo: 20. 11. 2013.

Přijato: 20. 1. 2014.

Podpořeno MZ ČR – RVO (Fakultní nemocnice Plzeň – FNPl, 00669806) a projektem OPVK CZ.1.07/2.3.00/20.0040.

Projekt byl schválen Etickou komisí FN Plzeň.

Střet zájmů: žádný.

Kontaktní adresa

MUDr. Radka Fuchsová

Laboratoř imunodiagnostiky FN

dr. E. Beneše 13, 305 99 Plzeň

e-mail: fuchsovar@fnplzen.cz

Zdroje

1. Heijnsdijk EA, der Kinderen A, Wever EM, et al. Overdetection, overtreatment and costs in prostate-specific antigen screening for prostate cancer. Br J Cancer.2009; 101(11): 1833–1838.

2. Hanuš M, Matoušková M, Dušek L. Prostate carcinoma. current dilemma of urooncology. how to help the needed and not to harm the others. Klinicka Onkologie 2013; 26(3): 170–178.

3. Ferda J, Hora M, Hes O, et al. Prostate imaging with 3T MRI in patiens with elevated PSA levels. Ces Radiol 2012; 66(1): 9–17.

4. Ferda J, Kastner J, Ferdova E, et al. Moelcular imaging of the prostatic carcinoma - our experience. Ces Radiol 2012; 66(3): 289–295.

5. Ferda J, Kastner J, Hora M, et al. A role of multifactorial evaluation of prostatic 3T MRI in patients with elevated prostatic-specific antigen levels: Prospective comparison with ultrasound-guided transrectal biopsy. Anticancer Res 2013; 33(6): 2791–2795.

6. Roehl KA, Antenor JA, Catalona WJ. Serial biopsy results in prostate cancer screening study. J Urol 2002; 167(6): 2435–2439.

7. Serefoglu EC, Altinova S, Ugras NS, et al. How reliable is 12-core prostate biopsy procedure in the detection of prostate cancer? Journal of the Canadian Urological Association 2013; 7(5–6): E293–E298.

8. Dema A, Taban S, Lazar E, et al. Pseudobenign prostate carcinomas: Causes of false-negative biopsy results. Rom J Morphol Embryol 2011; 52(3 Suppl): 963–974.

9. Houlgatte A, Vincendeau S, Desfemmes F, et al. Use of [-2] pro PSA and phi index for early detection of prostate cancer: A prospective of 452 patients. Prog Urol 2012; 22(5): 279–283.

10. Lazzeri M, Haese A, de la Taille A, et al. Serum isoform [-2]proPSA derivatives significantly improve prediction of prostate cancer at initial biopsy in a total PSA range of 2-10 ng/ml: A multicentric european study. Eur Urol 2013; 63: 986–994.