Intravitreální aplikace tkáňového aktivátoru plazminogenu v léčbě submakulární hemoragie – kazuistika

Souhrn

Autoři prezentují možnost terapeutického ovlivnění submakulární hemoragie vzniklé na podkladě věkem podmíněné makulární degenerace s přítomností choroidální neovaskulární membrány při věkem podmíněné makulární degeneraci pomocí intravitreální injekce rekombinantního tkáňového aktivátoru plazminogenu (rt-PA) a expanzivního plynu intravitreálně s následnou pneumatickou relokací hemoragie z oblasti foveoly. Terapie je demonstrována na kazuistickém případu.

Submakulární hemoragie bez léčby vede k výrazné alteraci zrakových funkcí.

Trombolytický účinek má lidský rekombinantní tkáňový aktivátor plazminogenu, který je glykoprotein aktivující přeměnu plazminogenu přímo na plazmin. Rt-PA se aktivuje vazbou na fibrin, k němuž má vysokou afinitu.

Tento minimální invazivní zákrok přináší možnost řešení tohoto prognosticky nepříznivého nálezu, kdy po lýze a pneumorelokaci hemoragie z oblasti makuly můžeme ošetřit choroidální neovaskulární membránu.

Klíčová slova:
věkem podmíněná makulární degenerace, submakulární hemoragie, intravitreální injekce, rekombinantní tkáňový aktivátor plazminogenu, choroidální neovaskulární membrána

Úvod

Submakulární hemoragie je závažnou komplikací způsobenou v rámci věkem podmíněné makulární degenerace, choroidálních ruptur, angioid streaks, arteriálních makroaneuryzmat, odchlípením sítnice, okulárních traumat, patologickou myopií, vitreoretinální operací. Ve velké části případů vzniká toto krvácení na podkladě věkem podmíněné makulární degenerace (VPMD) s přítomností choroidální neovaskulární membrány (CNV). Koncem 80. let byly popsány první metody chirurgické extrakce subretinální hemoragie (5, 7, 30). Výsledky chirurgické léčby však nejsou příliš uspokojivé (27). V roce 1991 byl do léčby subretinální hemoragie zaveden rekombinantí tkáňový aktivátor plazminogenu (rt PA) (21, 24).

Tkáňový aktivátor plazminogenu (t-PA) je přirozená sérová proteáza konvertující v endotelových buňkách sérový plazminogen na plazmin, jehož prostřednictvím je degradován fibrin v krevní sraženině. T-PA se aktivuje vazbou na fibrin, k němuž má vysokou afinitu.

Rt-PA je syntetický nonglykosylovaný glykoprotein, jenž obsahuje 355 z 527 aminokyselin přirozeného tkáňového aktivátoru plazminogenu. Lék je produkován rekombinantní technikou za pomoci bakterie E. coli. Rt-PA se na fibrin neváže tak silně jako přirozený t-PA, a proto nepůsobí pouze na povrchu, ale je schopen difundovat do hloubky krevní sraženiny. Poločas účinku látky je v minutách. Systémový vliv rt-PA při jeho lokální intraokulární aplikaci je malý a nezvyšuje riziko generalizovaného krvácení. Nemá klinicky významné antigenní vlastnosti.

V prvních pracích byl rt-PA použit jako adjuvans při asistované chirurgické extrakci submakulární hemoragie a CNV. Následně se objevilo mnoho modifikací operační techniky: jako subretinální aplikace rt-PA s přesunutím hemoragie perfluorokarbonem (14), subretinální aplikace rt-PA s odsátím hemoragie (20), aplikace rt-PA v několikadenním předstihu před operační extrakcí neovaskulární membrány. V naší literatuře popsali techniku facilitované chirurgické extrakce subretinální hemoragie u pacienta po závažném traumatickém poranění oka autorů Korda et al. (16).

V roce 1996 byla Herriotem publikována metoda, při které byl aplikován intravitreálně aktivátor tkáňového plazminogenu a injekce expanzivního plynu. Tato metoda byla popsána jako efektivní a symptomatická terapie v léčbě čerstvého subretinálního krvácení při VPMD.

Metoda aplikace

Na naší klinice jsme v praxi použili metodu intravitreální aplikace rt-PA a expanzivního plynu. Na operačním sále za sterilních kautel, v lokální anestezii bylo intravitreálně aplikováno v jednom sezení 0,1 ml – 50 mikrogramů rt-PA (preparátu Actilyse) a následně 0,4 ml SF6. Na závěr jsme zkontrolovali perfuzi arteria centralis retinae, event. byla provedena paracentéza přední komory s odpuštěním komorové tekutiny. Po zákroku pacient polohoval 4 hodiny na zádech, dále pak 48 hodin v poloze „tváří dolů“.

Kazuistika

Na naší kliniku byla přijata 58letá pacientka s dvoudenní anamnézou poklesu zrakové ostrosti levého oka.

Subjektivně vnímala clonu v centru zorného pole. Zraková ostrost pravého oka (OP) byla 1,0 s korekcí a oka levého (OL) půl metru prsty, světlocit, s jistou projekcí. Nitrooční tlak OP byl 14 mm Hg, OL 11 mm Hg. Přední segment bilaterálně klidný, optická média čirá. Nález na zadním segmentu pravého oka: terč zrakového nervu ohraničený, bez edému, centrální krajina klidná, sítnice přiložena do periferie, nález na cévách odpovídal věku. Nález na zadním segmentu levého oka: terč zrakového nervu ohraničený, bez edému, v meziarkádním prostoru masivní subretinální hemoragie, sítnice do periferie přiložena (obr. 1).

V den přijetí na operačním sále za sterilních kautel a v lokální anestezii bylo intravitreálně aplikováno v jednom sezení 0,1ml – 50 mikrogramů rt-PA (preparátu Actilyse) a následně 0,4 ml SF6. Po zákroku pacientka polohovala 4 hodiny na zádech, dále pak 48 hodin v poloze „tváří dolů“.

Již třetí den po zákroku bylo patrné oploštění subretinální hemoragie a její částečná relokace (obr. 2).

Šestý týden po operačním zákroku došlo k restituci zrakové ostrosti na hodnotu 0,2 a výrazné regresi nálezu s reziduem organizované subretinální hemoragie extrafoveolárně, temporálně (obr. 3).

Po šesti měsících od počátku potíží byl vizus 0,2, pacientka subj. spokojena, nevnímá metamorfopsie. Fluorescenční angiografie neprokázala aktivní subretinální choroidální neovaskularizaci. Makula s přesuny pigmentu, lem subretinální fibrózy na okraji makuly, temporálně od makuly pigmentovaná jizva o velikosti cca 2PD (obr. 4, 5).

Na radiálním skenu optické koherenční tomografie lze diferencovat foveolární depresi, bez zn. aktivity CNV (obr. 6).

Diskuse

Submakulární hemoragie bez léčby vede k výrazné alteraci vizu (2, 1, 12).

Z teoretických prací vyplývá, že kritickým momentem pro poškození sítnice je formace krevního koagula. Poškození fotoreceptorů sínice je vysvětlováno několika způsoby. Toxicita ferritinu uvolňovaného z hemoragie, kontrakce krevního koagula poškozuje fotoreceptory, oddělení fotoreceptorů a cévnatky subretinální hemoragií je bariérou pro metabolickou výměnu (21, 1, 6, 3). Nejnovější interpretace předpokládá, že lipidy neuroreceptorů jsou ničeny volnými radikály katalyzovanými železem ve Fentonově reakci (25). Z těchto důvodů většina autorů doporučuje zahájit terapii co možná nejdříve, čímž je minimalizováno toxické poškození sítnice , které se výrazně promítá ve výsledném vizu (8, 9, 10, 18).

Herriot při zavádění této metody vycházel z prací (20, 15) používajících intravitreální předoperační injekci rt-PA s následnou operační extrakcí krevního koagula. Krevní koagulum bylo částečně lyzováno a přesunuto směrem dolů. Z toho Herriot usoudil, že rt-PA je schopno proniknout do subretinálního prostoru a enzymaticky rozložit krevní koagulum, které může být pneumaticky relokováno z foveolárního prostoru pomocí plynu.

Proti použití intravitreálního rt-PA hovoří práce vydaná Kameiem v roce 1999 (13), ve které prokázal nemožnost penetrace rt-PA do subretinálního prostoru králíků. Tím byla odstartována diskuse o podílu rt-PA na lýze subretinální hemoragie. Doposud byla publikována jen jedna klinická studie (23), která prokázala možnost dislokace subretinální hemoragie bez rt-PA. Slabinou této studie je však nízký počet sledovaných pacientů.

Na druhé straně byla prokázána schopnost difuze albuminu a tenecteplasy (syntetická varianta t-PA) do subretinálního prostoru nepoškozenou sítnicí (19, 22, 28).

Pro kladný přínos rt-PA v léčbě subretinálního krvácení hovoří i řada malých studií, které prokazují přínos intravitreální aplikace rt-PA s plynem (4, 9, 10, 11, 18, 26). Nejrozsáhlejší studie tohoto typu byla publikována Chenem a zahrnovala 104 oči (29). Výsledek po jednom roce prokázal zlepšení o 2 a více řádků Snellenova optotypu u 64 % očí, komplikace nastaly u 8 % – hemoftalmus, 3 % – odchlípení sítnice.

Doposud nebyla publikována studie jednoznačně prokazující průnik rt-PA pod sítnici. Kloníme se spíše k teorii vysvětlující průnik rt-PA do subretinálního prostoru přes drobné mikroléze, které jsou vytvořeny mechanicky na povrchu sítnice nad hemoragií. Pro jejich existenci jsou nepřímé důkazy v podobě malých sklivcových opacit nad místem hemoragie, o kterých se předpokládá, že to jsou krevní proteiny proniklé do sklivce stejnou cestou v opačném směru (5, 30, 24, 17). Zároveň byla popsána ablace zadní sklivcové membrány způsobená rt-PA indukovaným plazminem proniklým ze subretinálního prostoru (29). Situaci okolo rt-PA je možno přirovnat k současně probíhající diskusi o schopnosti průniku anti-VEGF (protilátek vaskulárního růstového endoteliálního faktoru) do sítnice. Z klinických zkušeností se jeví průnik jako pravděpodobný, teoretické studie ovšem tento efekt plně neprokázaly.

Naše zkušenosti ukazují dobrý efekt této metody v léčbě submakulární hemoragie, zvláště je-li zahájena v co nejkratším časovém období od vzniku potíží.

Závěr

Intravitrální aplikace rt-PA a expanzivního plynu nabízí možnost řešení subretinální hemoragie, která má devastující následky na centrální zrakovou ostrost. I když po zákroku nelze očekávat restituci zrakových funkcí na úroveň před rozvojem hemoragie, umožňuje tato metoda alespoň částečné řešení tohoto prognosticky nepříznivého nálezu, kdy po lýze a pneumorelokaci hemoragie z oblasti makuly můžeme ošetřit choroidální neovaskulární membránu.

MUDr. Evžen Fric

Oční klinika FN

I. P. Pavlova 6

775 20 Olomouc

evzen.fric@centrum.cz