Standardizace využití MR v managementu roztroušené sklerózy 69 Konsenzus českého expertního radiologicko-neurologického panelu

Souhrn

U onemocnění RS má MR nezastupitelnou roli. Pro maximální využití potenciálu této metody, tedy pro časnou a přesnou diagnostiku s určením prognostických markerů, časný signál neefektivity terapie či bezpečnostního problému, ale i pro dostupnost adekvátní péče pro všechny pacienty, je klíčová unifikace managementu MR napříč jednotlivými pracovišti. Zároveň je podstatná komunikace mezi radiologem a neurologem a s tím související standardizace jak žádanky, tak popisu MR. Jednotná forma dat z MR by vedle zkvalitnění péče o individuálního pacienta vedla i k možnosti sběru dat na národní úrovni. Tím by umožnila získat strukturované informace pro výzkum a také využití dat z MR při jednáních s plátci zdravotní péče. Za tímto účelem vznikl pod záštitou Sekce klinické neuroimunologie a likvorologie České neurologické společnosti tento konsenzus českého expertního radiologicko-neurologického panelu vycházející z mezinárodních doporučení Magnetic Resonance Imaging in Multiple Sclerosis (MAGNIMS). Přichází s návrhem doporučení základního a rozšířeného diagnostického, monitoračního a bezpečnostního protokolu MR, stanovuje frekvenci jednotlivých vyšetření, nutné informace na žádance na MR a představuje normovaný popis diagnostické i monitorační MR u pacientů s podezřením či stanovenou diagnózou RS.

Klíčová slova:

roztroušená skleróza – diagnostická kritéria – magnetická rezonance – bezpečnost – doporučení – prognostické markery – monitorační protokol – diagnostický protokol – žádanka – normovaný popis

Úvod

Role MR je u pacientů s RS naprosto klíčová, a to již v období vlastní diagnostiky onemocnění. Proto došlo k jejímu začlenění do mezinárodních diagnostických McDonaldových kritérií a postupně při jejích dalších revizích dochází k upevňování její role (poslední revize kritérií je z roku 2017 [1]). Protokol MR využívaný při diagnostice onemocnění musí reflektovat zmiňovaná kritéria, umožnit odlišit RS od jiných chorob, a především co nejrychleji dospět k diagnóze. Co nejčasněji zahájená adekvátní terapie je pro prognózu pacienta zcela zásadní [2–8].

Vlastní diagnostika ale není jedinou úlohou MR v managementu nových pacientů s RS. Průběh této nemoci je u jednotlivých pacientů velmi variabilní a v době stanovení diagnózy je další prognóza vývoje nejistá. Správné vyhodnocení prediktivních ukazatelů je proto nezbytné pro nastavení další léčebné strategie, a to zejména kvůli možnosti včasného nasazení účinnější terapie i za cenu vyššího rizika nežádoucích účinků této léčby [9]. Základním, a tím i klíčovým prediktivním ukazatelem je právě nález na vstupním vyšetření MR [10]. Za optimální situaci tedy považujeme vyhodnocení těchto důležitých ukazatelů již v rámci diagnostického zobrazení. Horší prognózu predikují větší počet a objem ložisek [11,12], infratentoriální uložení [13,14], intramedulární lokalizace lézí [15,16] a enhancement prokazující aktivní zánět s porušenou hematoencefalickou bariérou [16]. Zapomínat nesmíme ani na přítomnost časných známek atrofie a černých děr již při vstupním vyšetření [17]. Nepříznivým prediktorem pro kognici i celkovou disabilitu (dle Kurtzkeho škály – Expanded Disability Status Scale [EDSS]) je pak také velké ložiskové postižení v oblasti mozkové kůry [18].

Jakmile je zahájena terapie, je neméně důležité sledovat její efektivitu a bezpečnost a případně terapeutickou strategii včas měnit. Hlavním klinickým a prakticky měřitelným výstupem je míra klinické disability hodnocená pomocí EDSS. Při progresi disability je však již na dostatečně účinnou intervenci často pozdě. Pro včasnou účinnou změnu terapie je nezbytný paraklinický marker schopný zachytit i subklinickou aktivitu RS, a tím je zejména MR. To je reflektováno i v současných evropských a českých léčebných standardech, které jako jeden z hlavních léčebných cílů zmiňují koncept No Evidence of Disease Activity (NEDA). Pacient, který dosáhne NEDA-3, nemá klinické relapsy, neprogreduje na stupnici EDSS a nejsou u něj patrné aktivní zánětlivé léze ani nové či zvětšené T2 léze [19–21]. Dosažení NEDA-3 vede k výrazně nižšímu riziku dlouhodobé progrese [22]. Vedle indikačních kritérií vycházejících z medicínských poznatků je však léčba v ČR řízena i kritérii úhradovými. I ta parametry MR zohledňují. V současnosti se jedná o hodnocení negativních prognostických markerů v MR obraze, to znamená přítomnosti infratentoriálních a intramedulárních ložisek, celkový počet ložisek a přítomnost enhancujících lézí. Dále je možné eskalovat léčbu jen na základě aktivity v obraze MR – při výskytu tří nebo více nových nebo zvětšených ložisek. Vzhledem k prokázanému významu MR pro detekci subklinické aktivity lze předpokládat další rozšíření léčebných schémat dle nálezu na MR.

V neposlední řadě je pak velmi aktuálním problémem sledování neurodegenerace zodpovědné za kumulaci disability, respektive zejména progrese nezávislé na relapsech (progression independent of relapse activity; PIRA), která je dle dostupných dat přítomna již v počátku nemoci a s postupem času začíná dominovat [23,24]. PIRA je způsobena zánětem doutnajícím za uzavřenou hematoencefalickou bariérou. Tento zánět je typicky lokalizovaný na okrajích již existujících ložisek a je zprostředkovaný zejména aktivovanou mikroglií [25,26]. Pro sledování tohoto fenoménu na MR se uplatňuje detekce chronicky aktivních ložisek, ať už ve formě pomalu progredujících ložisek (slowly evolving lesions; SEL) nebo ložisek s prstenčitým hyposignálním ohraničením na susceptibilitně váženém zobrazení, tzv. paramagnetic rim lézi (PRL). Pro predikci tíže onemocnění je ideální sledovat jak SEL, tak i PRL, protože u pacientů s lézemi pozitivními na oba znaky byl popsán větší nárůst disability [27]. Patrná je i postupující atrofie [25]. Klinicky významnou roli získává sledování PIRA zejména s blížícím se ukončením klinických studií fáze III hned u několika inhibitorů Brutonovy tyrosinkinázy se schopností pronikat do CNS a ovlivňovat mj. i mikroglii, potažmo tedy doutnající zánět [28–34]. Stále se rozšiřující portfolio terapeutických možností i zlepšující se MR metody vedou i k novým léčebným cílům, přičemž začíná být vedle již zmiňovaného konceptu NEDA-3 široce akceptován i koncept NEDA-4 zohledňující navíc i sledování atrofie [35].

Magnetická rezonance je již od svého zavedení do praxe nejdůležitějším biomarkerem u RS a v současnosti její význam ještě narostl. Jednak vzhledem k možnosti nasadit vysoce efektivní léčbu dominantně na podkladě MR nálezu, jednak s ohledem na možnost eskalace při subklinické aktivitě na základě MR progrese. Pro co největší využití potenciálu této metody, tedy pro časnou a přesnou diagnostiku s určením prognostických markerů, časný signál neefektivity terapie či bezpečnostního problému, ale i pro dostupnost adekvátní péče pro všechny pacienty, je pak klíčová unifikace protokolů napříč jednotlivými pracovišti. Standardizace vede k větší specificitě i senzitivitě vyšetření MR. Zároveň je neméně podstatná kvalitní komunikace mezi radiologem a neurologem a s tím související standardizace jak žádanky, tak vyhodnocení vyšetření MR, resp. standardizace jeho popisu. Jednotná forma dat z MR vedle zkvalitnění péče o individuálního pacienta umožní i sběr dat na národní úrovni [36] a lepší vyjednávací podmínky při jednání s plátci zdravotní péče. Za tímto účelem vychází pravidelně doporučení standardizovaných protokolů dle Magnetic Resonance Imaging in Multiple Sclerosis (MAGNIMS) a Consortium of Multiple Sclerosis Centres [37]. Trendem poslední doby je pak upevnit optimalizaci na národní úrovni. Tímto směrem se vydává i Česká republika a pod záštitou Sekce klinické neuroimunologie a likvorologie (SKNIL) České neurologické společnosti vydává tento konsenzus českého expertního radiologicko-neurologického panelu vycházející a modifikovaný dle MAGNIMS [37–39].

 

Standardizace MR diagnostického protokolu u dospělých pacientů

Základní minimální diagnostický protokol pro vyšetření mozku stanovený konsenzem českého expertního radiologicko-neurologického panelu po vzoru MAGNIMS [37] je doporučeno preferenčně provést na 3T přístroji, je-li k dispozici. Obsahuje (tab. 1, obr. 1, 2):

• Sagitální 3D fluid attenuated inversion recovery (FLAIR) – klíčová sekvence (možná i s potlačením signálu tuku);
• T2 vážený obraz v transverzální rovině (turbo spin echo [TSE] nebo fast spin echo [FSE]; tloušťka řezu menší nebo rovna 3 mm) – sekvence FLAIR a T2 vážený obraz se může provádět postkontrastně, aby se neprodlužoval čas vyšetření a dodržel se interval postkontrastního skenování;
• Postkontrastní T1 vážený obraz 2D v transverzální rovině nebo 3D (důležité je dodržet interval od podání kontrastní látky a skenování 5–10 min tak, aby byla maximální detekce enhancementu);
•     Difuzí vážený obraz (diffusion weighted image; DWI) – může pomoci v diferenciální diagnostice, např. u cévních lézí, vaskulitid, zánětlivých změn (typická ložiska RS nemají restrikci difuze), je ale nutné mít na paměti, že hyperakutní plaka může mít restrikci difuze (týden před objevením enhancementu) [40] + T1 vážený obraz 3D (s izotropním voxelem a s vysokým rozlišením, nativně) – je doporučováno doplnit již při diagnostickém vyšetření, lze-li, jako baseline pro možnost měření atrofie mozku a SEL v budoucnosti.
• V souladu se současnými poznatky o významu detekce kortikálních ložisek je doporučeno ke zvážení rozšíření protokolu o (obr. 2):
•         Double inversion recovery (DIR) – tato sekvence je velmi senzitivní pro detekci kortikálních ložisek, které jsou započítávány dle platných diagnostických kritérií pro diseminaci v prostoru (DIS). Kortikální ložiska jsou pro RS specifická, a to více než ložiska v bílé hmotě. Naopak nejsou typická pro neuromyelitis optica a poruchy jejího širšího spektra (neuromyelitis optica spectrum disorder; NMOSD), nevyskytují se u pacientů s migrénou ani u zdravých dobrovolníků – v těchto skupinách však může být drobný ložiskový nález v bílé hmotě. Problémem může být prodloužení vyšetřovacího času a vyhodnocení, které je časově náročnější a vyžaduje určitou odbornou erudici. Pro vyšší detekci je vhodné zařadit DIR ve 3D.
• Susceptibilně vážené zobrazení (susceptibility weighted imaging; SWI) – toto zobrazení může zvýšit specificitu vyšetření MR, protože je schopno vizualizovat perivenulární demyelinizaci tím, že zobrazí centrální venulu procházející ložiskem. Tuto sekvenci je vhodné použít tam, kde očekáváme diferenciálně diagnostické problémy, např. u starších pacientů pro odlišení postischemických změn. Pokud je přítomno vyšší procento ložisek s příznakem centrální venuly, potom se nejspíše jedná o RS a ne o onemocnění ji napodobující. Nevýhodou této sekvence je fakt, že dosud nebyla provedena standardizace akvizice a jsou vyšší nároky na erudici při jejím vyhodnocení. Dalším problémem je absence stanovené cut-off hodnoty. RS od jiných onemocnění s ložisky v bíle hmotě však dle dostupné literatury jednoznačně odlišuje minimum 50 % ložisek s přítomností centrální venuly [41]. Někteří autoři navrhují zvolit určitý minimální počet ložisek s přítomností centrální venuly, např. pravidlo tří či šesti ložisek [42–44]. SWI může zobrazit i chronicky aktivní ložiska, to znamená ložiska, která mají hyposignální ohraničení. Detekujeme aktivovanou mikroglii na okraji ložiska, respektive její zvýšený obsah železa (PRL). Ložiska se vyskytují jak u relaps-remitentní, tak ve větší míře i u progresivní RS [45,46]. Jejich výskyt je udáván u 20–40 % pacientů [44,47–49]. Při porovnání ložisek s hyposignálním ohraničením na MR s histopatologickým nálezem bylo prokázáno, že se jedná o chronicky aktivní ložiska (SEL), která jsou destruktivní v centru (axonální ztráta) a na jejichž okrajích je doutnající zánět a demyelinizace [48]. Problém je zde obdobný jako při vyhodnocení příznaků centrální venuly, sekvence není standardizovaná (rozdílná u různých time to echo [TE]; nižší senzitivita u 1,5T přístroje) a vyhodnocení ložisek vyžaduje odbornou erudici a je časově náročné.

 

Základní minimální diagnostický protokol obsahuje i vyšetření míchy v sagitální rovině s tloušťkou maximálně 3 mm bez mezer, a to alespoň po obratlové tělo Th4–5. Obsahuje vždy dvě sekvence ze tří (tab. 2, obr. 3):

• T2 vážený obraz;
• protondenzitně vážené zobrazení;
• T2 vážený obraz s potlačením tuku technikou short tau inversion recovery (STIR) (sekvence T2 STIR pro zobrazení míchy by měla být provedena ještě před aplikací kontrastní látky, a to vzhledem k možnému potlačení kontrastu případných sytících se ložisek).
  Vzhledem k tomu, že je při diagnostické MR aplikována kontrastní látka za účelem zobrazení enhancementu ložisek v mozkové tkáni, doporučuje se provést i postkontrastní vyšetření míchy – v sagitální rovině řezu (i když je výskyt enhancementu intramedulárních ložisek řádově nižší než intracerebrálně).
  MR vyšetření míchy může být rozšířeno o další sekvence:
• T2 vážený obraz v transverzální rovině – může pomoci s konfirmací ložiska (např. při zatížení sagitálních řezů artefakty), velký význam má ve zvýšení specificity; ložiska RS jsou typicky lokalizována laterodorzálně na rozdíl od centrální lokalizace u NMOSD a onemocnění s pozitivitou protilátek proti myelinovému oligodendrocytárnímu glykoproteinu (MOGAD).

 

Standardizace monitoračního protokolu MR u dospělých pacientů

Základní nepodkročitelný protokol MR pro monitoraci RS stanovený konsenzem českého expertního radiologicko-neurologického panelu po vzoru MAGNIMS [37] obsahuje (tab. 1, obr. 4):

• Sagitální 3D FLAIR – klíčová sekvence (s rekonstrukcemi v transverzální rovině sklopené dle corpus callosum, možné i s potlačením tuku), při nižší kvalitě je vhodné doplnit T2 vážený obraz v trans- verzální rovině;
• DWI.

Lze-li, je doporučeno za účelem standardizovaného měření atrofie doplnit:

• T1 vážený obraz 3D (s izotropním voxelem s vysokým rozlišením).

 

Standardizace bezpečnostního monitoračního protokolu MR

U pacientů s rizikem rozvoje progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) je nutno nadefinovat i podskupinu monitoračního protokolu, a to protokol bezpečnostní. Ten by dle konsenzu radiologicko-neurologického panelu měl obsahovat (tab. 1):

• sagitální 3D FLAIR – klíčová sekvence (s rekonstrukcemi v transverzální rovině sklopené dle corpus callosum);
• T2 vážený obraz v transverzální rovině;
• DWI.

 

Standardizace MR žádanky a logistiky monitorace

Vedle vlastních protokolů je s ohledem na dynamiku nemoci a terapeutické odpovědi zásadní i načasování vyšetření MR. Český expertní radiologicko-neurologický panel doporučil:

• Frekvence vyšetření (obr. 5) – MR mozku a míchy je nutno provést v diagnostickém protokolu před zahájením léčby (optimálně ne déle než 3 měsíce před zahájením léčby). Rebaseline MR mozku je na stejném přístroji v monitoračním protokolu doporučeno následně provést vždy po 6 měsících od zahájení/po změně terapie. Další monitorace by měla probíhat každých 12 měsíců. Co se vyšetření míchy týče, požadavek na zařazení do monitoračního protokolu musí neurolog uvést na žádanku na základě individuálního zvážení. Doporučené je zejména u míšní symptomatiky, a to i dle MAGNIMS [37]. Ke zvážení je zařazení MR míchy (částečné po Th4) i do pravidelné monitorace, byť s delším intervalem (např. à 2–3 roky) [50].
• Těhotenství a laktace – v těhotenství se v prvním trimestru vyšetření MR neprovádí, ve druhém nebo třetím může být vyšetření MR provedeno, vždy ale bez podání kontrastní látky (z důvodu přestupu do fetálního oběhu). Po porodu již žádná omezení pro monitoraci MR ani aplikaci kontrastní látky nejsou. Do mateřského mléka se dostává zanedbatelné množství a současná doporučení Evropské společnosti urogenitální radiologie již dřívější pokyn přerušení laktace na 24 h po podání gadoliniové kontrastní látky neudávají [51]. V případě porodu je nutné provést s odstupem do 3 měsíců rebaseline vyšetření MR.
• Bezpečnostní monitorace: Zobrazení v bezpečnostním monitoračním protokolu by mělo probíhat u pacientů s pozitivitou protilátkového indexu viru Johna Cunninghama (JCV) v 3měsíčním intervalu.
• Podání kontrastní látky (obr. 5) – podání kontrastní látky je nutné provést před zahájením léčby v rámci diagnostického protokolu uvedeného výše (s výjimkou pacientů s kontraindikací pro aplikaci gadoliniové kontrastní látky nebo při zcela negativním ložiskovém nálezu), dále pak pouze ve specifických případech dle dohody radiologa a neurologa. Indikovat podání kontrastní látky v rámci monitorace musí neurolog, na žádance je nutné adekvátně zdůvodnit tuto indikaci (např. při plánovaní eskalace léčby či podezření na koincidenci s jiným onemocněním), poté bude MR s kontrastní látkou se souhlasem radiologa provedena, nejsou-li kontraindikace.
• Konzistence – vyšetření MR by optimálně mělo probíhat u jednotlivých pacientů vždy na stejném přístroji s nutností zachování stejného příslušného protokolu a parametrů.
• Management termínů vyšetření – sledování termínů vyšetření je v kompetenci neurologa, žádanku je nutné dodat co nejdříve, aby bylo možné s předstihem rozplánovat kontroly MR.
• Standardizace informací na žádance na MR – pro zefektivnění spolupráce mezi neurologem a radiologem, ale i pro umožnění využívání příslušných standardizovaných protokolů je zásadní uvést na žádanku veškeré potřebné informace. Na každé žádance k vyšetření by mělo zaznít podezření na RS, případně již stanovená diagnóza RS vč. fenotypu, léčba a klinická aktivita. V případě žádosti o bezpečnostní protokol je nutné uvést informaci o vysokém riziku PML + eventuálně přítomnost atypického klinického příznaku.

Standardizace popisu

Posledním, ale neméně významným bodem konsenzu je důležitost a forma standardizovaného popisu MR v rámci jak diagnostického, tak monitoračního protokolu (tab. 3, 4). Standardizace popisů i jejich závěrů je trendem napříč obory i státy. Umožňuje zrychlení práce radiologů i snadnější terapeutické rozhodování neurologů na základně znalosti všech zásadních informací z MR nutných k určení prognózy i vhodné léčby [52,53]. Zásadní je uvedení zejména přítomnosti DIS a diseminace v čase (DIT) a přítomnosti negativních prognostických markerů (větší počet ložisek, přítomnost infratentoriálních, intramedulárních, ale i kortikálních lézí, enhancement, černé díry, míra atrofie). Opomenout nelze (i s ohledem na diagnostická a úhradová kritéria) ani počet nových a zvětšujících se lézí v jednotlivých lokalizacích i celkově (obr. 6). Dostatečné se však zdá být semikvantitativní hodnocení dle schématu: 1, 2, 3, > 3, > 20 reflektující i doporučení MAGNIMS [37]. Pro vyhodnocení monitorace MR je s výhodou použití automatických postprocessingových technik, které zrychlují a unifikují vyhodnocení aktivních ložisek. K dispozici jsou softwary v rámci vyhodnocovacích konzolí výrobců scannerů (např. 3D koregistrovaná fúze se subtrakcí), volně dostupné softwary (např. ITK-SNAP [University of North Carolina, Charlotte, NC, USA]) [54] nebo akademické softwary vyvinuté na jednotlivých pracovištích (obr. 6) [55].

 

Závěr

U RS došlo zejména v poslední dekádě k významným pokrokům v oblasti pochopení etiopatogeneze i k pokrokům na poli terapeutickém, diagnostickém a monitoračním. Zásadní roli hrála MR. Pro maximální využití této zobrazovací metody ke zlepšení prognózy pacientů je nutná její standardizace na všech úrovních – od správně zvoleného diagnostického a monitoračního protokolu přes sledování na stejném přístroji, dodržování doporučených intervalů vyšetření až k normovaným radiologickým popisům a žádankám. Správná a včasná indikace MR může pomoci k rychlému zahájení terapie i její případné změně a výraznému omezení disability na individuální úrovni napříč všemi RS centry. Zároveň pak normovaná MR data umožní analýzu velkých kohort a pokroky vědy vedoucí k dalšímu zlepšení péče. První kroky k nastolení unifikovaného postupu napříč ČR přináší tento konsenzus českého expertního radiologicko-neurologického panelu podpořený SKNIL. Dalším nezbytným krokem je jeho implementace do běžné klinické praxe.

 

Grantová podpora

Práce byla podpořena grantem MZ ČR-RVO-VFN64165; výzkumným programem Univerzity Karlovy Cooperatio, neurovědy, a projektem Národního ústavu pro neurologický výzkum (Program EXCELES, ID: LX22NPO5107) – Financováno Evropskou unií – Next Generation EU.

 

Konflikt zájmů

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.