Izoniazidom navodené poškodenie pečene sprevádzané ikterom

Souhrn

Izoniazid patrí k antituberkulotikám prvej línie. Uplatnenie nachádza v liečbe aktívnej aj latentnej tuberkulózy. Je súčasťou kombinovaných režimov, pri preventívnej liečbe tuberkulózy sa však podáva aj v monoterapii. Napriek tomu, že k zvýšeniu sérovej aktivity aminotransferáz dochádza počas terapie izoniazidom relatívne často, rozvoj symptomatickej hepatitídy je podľa odbornej literatúry zriedkavý. V prezentovanej kazuistike opisujeme prípad pacientky, u ktorej sa v priebehu preventívnej liečby latentnej tuberkulózy rozvinulo izoniazidom navodené poškodenie pečene klinicky sprevádzané rozvojom ikteru. V článku tiež sumarizujeme aktuálne poznatky týkajúce sa rizikových faktorov, patogenézy a incidencie hepatotoxicity popísanej počas užívania tohto antituberkulotika. Zároveň ilustrujeme proces diagnostiky liekmi indukovaného poškodenia pečene v podmienkach klinickej praxe s využitím aktualizovaného stratifikačného skórovacieho systému RUCAM.

Klíčová slova:

ikterus – izoniazid – liekmi navodené poškodenie pečene – preventívna liečba tuberkulózy – aktualizované RUCAM skóre

Úvod

Izoniazid, po chemickej stránke hydrazid kyseliny izonikotínovej (INH – isonicotinic acid hydrazide), patrí k antituberkulotikám prvej línie. Symptomatická hepatopatia je pri užívaní INH podľa odbornej literatúry zriedkavá (< 1 %) [1]. Napriek tomu sa môže rozvinúť aj počas preventívnej liečby TBC (TPT – tuberculosis preventative therapy) v priebehu monoterapie, kedy nedochádza k prídavnému hepatotoxickému pôsobeniu ďalších antituberkulotík, čo potvrdzuje aj nami prezentovaná kazuistika. Cieľom článku je upozorniť na potrebu dôkladného monitorovania pacientov liečených potencionálne hepatotoxickými liečivami, a to aj v prípadoch, keď sa v čase zahájenia takejto liečby javí riziko rozvoja závažného poškodenia pečene ako nízke.

Popis prípadu

Pacientka (64 rokov) bola koncom októbra prijatá na Kliniku infektológie a cestovnej medicíny Univerzitnej nemocnice v Martine (KIaCM UNM) za účelom vylúčenia vírusovej hepatitídy v rámci diferenciálnej diagnostiky (dif. dg.) náhle vzniknutej žltačky. Pri objektívnom vyšetrení v čase príjmu na KIaCM UNM dominoval rozvinutý ikterus kože a sklér v neprítomnosti iných patologických nálezov. Pacientka bola pri vedomí a plne orientovaná, subjektívne udávala týždeň trvajúce dyspeptické ťažkosti sprevádzané nauzeou a vracaním. Zároveň registrovala stmavnutie moču a svetlejšie sfarbenie stolice. V osobnej anamnéze bol pozoruhodný predovšetkým údaj o psoriáze indikovanej na biologickú liečbu. V rámci chronických komorbidít mala ešte esenciálnu arteriálnu hypertenziu, v čase príjmu stabilizovanú. Pacientka v minulosti neprekonala ani nemala liečené žiadne ochorenia pečene. Kontrolné laboratórne vyšetrenia aminotransferáz a bilirubínu realizované počas preventívnych prehliadok nevybočovali z referenčnej normy. Pravidelne užívala iba bisoprolol v rámci monoterapie hypertenzie. Proti HBV bola zaočkovaná v roku 2010, pričom epidemiologická a cestovateľská anamnéza nepoukazovali na zvýšené riziko expozície vírusovým hepatitídam. Negovala pravidelnú konzumáciu alkoholu, fajčenie či užívanie drog. Pred začatím biologickej liečby psoriázy bola prostredníctvom QuantiFERON TB testu u pacientky detegovaná latentná forma tuberkulózy (TBC). Infiltratívne či ložiskové zmeny pľúcneho parenchýmu na skiagrame hrudníka neboli zachytené. Ftizeológ na konci augusta 2023 pristúpil k aplikácii izoniazidu (INH) v monoterapii v dávke 300 mg denne, spoločne s pyridoxínom ako profylaxiou neuropsychických porúch. Plánované bolo podávanie INH počas 6 mesiacov s perspektívou zahájenia biologickej liečby psoriázy po 2 mesiacoch užívania INH a po kompletizácii kultivačných vyšetrení na Mycobacterium tuberculosis (BK). Počas prvotnej kontroly na ftizeologickej ambulancii 25. októbra, po 2 mesiacoch liečby INH, ftizeológ u pacientky zaregistroval rozvoj ikteru. Laboratórne nálezy počas prvého kontrolného vyšetrenia od iniciácie liečby INH svedčali pre dominujúci hepatocelulárny typ poškodenia pečene (grafy 1, 2). Liečba INH bola prerušená s odporučením hospitalizácie za účelom dif. dg. novovzniknutej hepatopatie. Pri ultrasonografickom (USG) vyšetrení hepatobiliárneho traktu bolo zaznamenané fokálne zhrubnutie steny žlčníka v oblasti fundu a artefakt s akustickým tieňom veľkosti 23 mm, ktorý bol podľa popisu rádiológa podmienený možnou prítomnosťou konkrementu alebo tesným naliehaním črevnej kľučky. Žlčové cesty pri USG vyšetrení neboli rozšírené, veľkosť a echoštruktúra pečene zodpovedali norme. Známky chronického hepatálneho ochorenia či portálnej hypertenzie neboli pri USG prítomné. V úvode hospitalizácie na KIaCM UNM dochádza u pacientky k prechodnému zvýšeniu sérovej aktivity hepatálnych enzýmov a prehĺbeniu hyperbilirubinémie (maximálne hodnoty: ALT 39,77 μkat/l; AST 32,14 μkat/l; ALP 6,65 μkat/l; GMT 10,52 μkat/l; celkový bilirubín 267,7 μmol/l; konjugovaný bilirubín 156,3 μmol/l) (grafy 1, 2). Pravidelne monitorované INR sa v priebehu hospitalizácie pohybovalo na hornej hranici normy (ULN), ale nepresiahlo hodnotu 1,25. Koncentrácie sérového albumínu boli na dolnej hranici normy s najnižšou nameranou koncentráciou 32,2 g/l. Objektívne u pacientky neboli prítomné prejavy rozvoja hepatálnej encefalopatie. Výsledky sérologických vyšetrení poukazovali na stav po očkovaní proti HBV, bez prítomnosti infekcie HAV, HEV a HCV. Zvýšený titer protilátok proti EBV a CMV v triede IgG zodpovedal stavu po prekonaní uvedených herpetických infekcií v minulosti. Pozornosť sa teda upriamila na INH ako suspektnú príčinu rozvoja žltačky so snahou o identifikáciu faktorov, ktoré mohli zosilňovať jeho hepatotoxicitu. Pri cielenom dopytovaní pacientka uviedla prechodné užívanie diklofenaku počas 1 týždňa v priebehu liečby INH za účelom symptomatickej úľavy od bolestí ruky. Maximálne odporúčané denné dávky diklofenaku podľa anamnézy neboli presiahnuté. Aktualizované RUCAM skóre 6 pre INH poukazovalo na pravdepodobné liekmi navodené poškodenie pečene (DILI) v dôsledku užívania INH s možnou prechodnou potenciáciou jeho hepatotoxického pôsobenia súbežným užívaním diklofenaku. Konzultovaný hepatológ sa stotožnil s pracovnou diagnózou DILI a odporučil realizáciu magnetickej rezonančnej cholangiopankreatikografie (MRCP) s vyšetrením titra autoprotilátok v rámci rozšírenia dif. dg. hepatopatie. MRCP preukázala cholecystolitiázu bez známok cholecystitídy či inej patológie žlčových ciest. Pravidelné laboratórne kontroly vykresľovali priaznivú dynamiku hepatálnych enzýmov a bilirubínu v sére (grafy 1, 2). Po vylúčení infekčnej príčiny hepatopatie bola pacientka preložená na Internú kliniku UNM, odkiaľ sa po krátkodobej hospitalizácii presunula do ambulantného dispenzára hepatológa. Pri kontrolnom hepatologickom vyšetrení 14. novembra, 20 dní od vysadenia INH, pacientka subjektívne neudávala žiadne ťažkosti, objektívny nález bol už bez známok ikteru. Výsledky laboratórnych vyšetrení vykazovali signifikantný pokles sérovej aktivity hepatálnych enzýmov a bilirubínu (grafy 1, 2). Nebolo preukázané zvýšenie titra vyšetrovaných autoprotilátok (anti-M2 a anti-M2-3E, anti-Sp100, anti-PML, anti-gp210, anti-LKM1, anti-LC1, anti-SLA, anti-F-aktín). Frakcia g-globulínov pri elektroforetickom vyšetrení sérových bielkovín zodpovedala referenčným hodnotám, rovnako ako sérové koncentrácie IgM, IgG, IgA, železa a medi. S prihliadnutím na priaznivý klinický nález a dynamiku laboratórnych parametrov hepatológ ustúpil od biopsie pečene. Pri opakovaných hepatologických kontrolách v decembri 2023 a februári 2024 pokračuje pokles hepatálnych markerov, pričom pri poslednej kontrole boli už všetky vyšetrené hodnoty v referenčných intervaloch (grafy 1, 2). Stav bol definitívne uzavretý ako DILI s úplnou úpravou po vysadení INH. Ftizeológ po zohľadnení negatívnych výsledkov kultivačných vyšetrení na BK neindikoval ďalšie podávanie antituberkulotík.

Diskusia

Hepatotoxicita izoniazidu

Hepatopatia patrí spolu s neuropsychickými poruchami k najvýznamnejším toxickým prejavom terapie INH. U 10–20 % pacientov dochádza k asymptomatickému zvýšeniu sérových koncentrácií AST, ktorej hodnoty sa spravidla upravia ešte v čase pokračujúcej terapie. Riziko rozvoja symptomatickej hepatitídy počas monoterapie INH bolo podľa metaanalýzy 6 štúdií zhruba 0,6 % [1]. Metaanalýza zameraná na nežiaduce účinky antituberkulotík počas TPT stanovila vo vzorke čítajúcej 36 775 participantov 3,3% riziko hepatotoxicity pri užívaní INH v monoterapii počas 6–9 mesiacov. Riziko hepatotoxicity je v rámci TPT pri užívaní INH vyššie v porovnaní s rifamycínovými antibiotikami (rifapentín, rifampicín) [2]. Podľa analýzy štúdie REMoxTB (n = 1 928) je riziko hepatotoxicity zvýšené aj pri kombinovanej liečbe aktívnej TBC v prípade, že je súčasťou použitého režimu INH. K zvýšeniu ALT a/alebo AST > 3× ULN došlo u 8,7 % (112 z 1293) pacientov nastavených na režim s INH, čo bolo signifikantne viac ako pri režime bez INH [3]. Hepatotoxicita INH sa môže prejaviť kedykoľvek počas liečby, častejšie však býva pozorovaná pri dlhšie trvajúcom podávaní, spravidla po uplynutí niekoľkých týždňov až mesiacov. Riziko jej rozvoja koreluje s rastúcim vekom pacientov, čo je zrejme dôsledkom obmedzených reparačných kapacít organizmu u staršej populácie. Vyššie riziko hepatotoxického pôsobenia INH je popísané aj v prípade chronického etylizmu, u pacientov s preexistujúcim hepatálnym poškodením, pri aktívnej hepatitíde B, počas tehotenstva, či pri súbežnej liečbe ďalšími potenciálne hepatotoxickými liečivami, vrátane ostatných antituberkulotík či počas kombinovanej antiretrovírusovej terapie (cART) u HIV pozitívnych pacientov [1]. Počas liečby INH boli zaznamenané aj závažné formy DILI, vrátane akútneho zlyhania pečene (ALF). Podľa správy americkej inštitúcie Strediská pre kontrolu a prevenciu chorôb (CDC) boli závažné formy DILI (definované potrebou hospitalizácie či úmrtím pacienta) v priebehu liečby latentnej TBC s INH hlásené v rokoch 2004–2008 u 17 pacientov (2 deti, 15 dospelých), z ktorých 5 (1 dieťa, 4 dospelí) následne podstúpili transplantáciu pečene. K úmrtiu došlo u 5 pacientov (všetci dospelí), vrátane 1 pacienta po transplantácii pečene [4]. Podľa retrospektívnej kohortovej štúdie bolo v USA v rokoch 1987–2006 realizovaných 50 transplantácii pečene v dôsledku ALF navodeného INH (v 48 prípadoch po monoterapii INH, 2 po kombinovanej liečbe s ďalšími antituberkulotikami). INH predstavoval 2. najčastejšiu príčinu transplantácie pečene pre liekmi navodené ALF, hneď po paracetamole [5]. Presný mechanizmus hepatotoxického pôsobenia INH nie je známy. Preklinické in vitro a in vivo štúdie poukázali na možnú hepatotoxicitu jeho metabolitov acetylhydrazínu a hydrazínu. Okrem toho sa aktívny metabolit INH môže kovalentne viazať na bielkoviny v pečeni a ich alteráciou navodzovať rozvoj následného autoimunitného poškodenia [6]. Kontraindikáciou podávania INH je podľa súhrnu charakteristických vlastností lieku (SPC) ťažká porucha funkcie pečene. SPC neuvádza potrebu úpravy dávkovania pri hepatopatii ľahkého či stredne ťažkého stupňa [7].

Liekmi navodené poškodenie pečene

DILI vyúsťuje v abnormálne hodnoty pečeňových enzýmov či hepatálnu dysfunkciu. Predpokladom tejto diagnózy je vylúčenie inej etiológie pečeňového poškodenia [8,9]. Idiosynkratické DILI je nežiadúca reakcia na liečivo postihujúca pečeň, ktorá je na základe farmakologického profilu neočakávaná, čím sa odlišuje od DILI rozvinutého sekundárne po predávkovaní liekom. DILI je najčastejšie udávaným dôvodom stiahnutia schválených liečiv z trhu. Spôsobuje až 15 % z celkového počtu prípadov ALF v Európe a USA [10]. Podľa analýzy Drug-Induced Liver Injury Network bol INH 2. najčastejšie hláseným liekom asociovaným s DILI [11]. Asymptomatické formy DILI sú v podmienkach klinickej praxe detegované predovšetkým laboratórne na základe zvýšenia pečeňových markerov > ULN (tab. 1) [9].

Rozlíšenie hepatocelulárneho od cholestatického, resp. zmiešaného typu pečeňového poškodenia, je možné prostredníctvom vzájomného pomeru sérovej aktivity ALT a ALP (tab. 2) [12]. Špecifické kritéria DILI u pacientov užívajúcich antituberkulotiká nie sú stanovené. Zvýšenie ALT/AST > ULN pri liečbe antituberkulotikami však môže sprevádzať aj procesy hepatálnej adaptácie, po ktorej skončení dochádza k normalizácii hepatálnych enzýmov napriek pokračujúcej liečbe. Pozoruje sa až v 20 % prípadoch TPT s INH. Pri elevácii hepatálnych markerov počas liečby antituberkulotikami je tak pred event. intervenciou nutná dôkladná klinická rozvaha. Po hepatálnej adaptácii sa totiž laboratórne parametre upravia spontánne bez nutnosti prerušenia antituberkulotickej liečby. Naopak, v prípade rozvinutého DILI je prerušenie podávania vyvolávajúcej noxy základným terapeutickým postupom [13,14]. V dokumente Americkej hrudnej spoločnosti (ATS), ktorý bol výsledkom multidisciplinárneho sympózia ftizeológov, farmakológov a hepatológov, autori odporúčajú prerušenie podávania INH v prípade ALT > 3× ULN pri súbežnom výskyte ikteru alebo prejavoch hepatitídy. U asymptomatických pacientov odporúčajú prerušenie liečby až pri ALT > 5× ULN [15]. V rámci dif. dg. je pri podozrení na DILI potrebné zvážiť prakticky všetky ostatné patologické procesy postihujúce pečeň [9]. Pri reálnom podozrení na DILI môže byť prínosné stanovenie aktualizovaného Roussel Uclaf Causality Assessment Method (RUCAM) skóre (tab. 3, 4) [12,16]. Základnou intervenciou pri rozvoji DILI je okamžité prerušenie podávania liečiva, u ktorého je dôvodné podozrenie, že viedlo k poškodeniu pečene. Pri kombinovanej liečbe TBC obvykle nie je možné spoľahlivo určiť konkrétne antituberkulotikum, ktorého užívanie spôsobilo rozvoj DILI. Preto sa zvyčajne preruší podávanie všetkých antituberkulotík. Zásadná je spolupráca s ftizeológom, ktorý v prípade potreby u konkrétneho pacienta zabezpečí prechod na premosťovací režim. Fluorochinolóny, aminoglykozidy či etambutol sú považované za antituberkulotiká so všeobecne nižším potenciálom pre hepatotoxicitu. K úprave hepatálnych funkcií dochádza obvykle v horizonte niekoľkých týždňov od vysadenia hepatotoxických liekov. S ohľadom na limitované možnosti liečby TBC môže byť v individuálnych prípadoch potrebná reexpozícia antituberkulotikami, a to aj v prípade anamnézy DILI. O možnosti reexpozície bližšie pojednáva dokument ATS, pričom na tento dokument odkazuje aj doporučený postup pre liečbu TBC vydaný v roku 2016 v spolupráci ATS, CDC a Spoločnosti infekčného lekárstva v USA (IDSA), avšak s dodatkom, že optimálny postup pri potrebe opakovanej iniciácie antituberkulotickej liečby po rozvoji hepatotoxicity stále nie je jednoznačne stanovený [15,17]. Reexpozícia je kontraindikovaná u pacientov po život ohrozujúcich prejavoch hepatotoxicity, vrátane fulminantnej hepatitídy, ALF a pri pridruženej dekompenzovanej chorobe pečene [18]. Predpokladom včasného rozpoznania DILI je pravidelné monitorovanie hepatálnych markerov v priebehu liečby. Podľa ATS nie je u pacientov bez pridružených komorbidít pred iniciáciou podávania INH či rifampicínu realizácia krvných testov nevyhnutná, avšak niektorí experti odporúčajú vstupné vyšetrenie ALT u všetkých pacientov > 35 rokov. Vstupné a kontrolné vyšetrenia ALT odporúča ATS realizovať u pacientov s možnou poruchou funkcie pečene či anamnézou chronickej choroby pečene. Monitorovanie ALT v priebehu liečby INH je odporúčané v individualizovaných časových intervaloch v závislosti od rizika hepatotoxicity, spolupráce pacienta a dynamiky ALT v predchádzajúcich vyšetreniach. V aktuálnejších publikáciách venujúcich sa problematike DILI asociovanej s antituberkulotickou liečbou možno nájsť aj odporúčania na realizáciu častejších laboratórnych kontrol po zahájení liečby antituberkulotikami, napr. v intervaloch 2–4 týždne. Cieľom je skvalitnenie diagnostiky DILI s včasnejším záchytom [6]. Ako poukázala aj nami prezentovaná kazuistika, pacientov je vhodné inštruovať, aby počas liečby potenciálne hepatotoxickými liečivami nezačali užívať voľne predajné liečivá bez predchádzajúcej konzultácie lekára.

Záver

Prezentovaná kazuistika poukazuje na potrebu obozretnosti pri dlhodobom podávaní liečiv s potencionálnou hepatotoxicitou a nutnosť pravidelnej kontroly sérovej aktivity hepatálnych enzýmov a bilirubínu počas (optimálne aj po skončení) takejto liečby. Zároveň ilustruje multidisciplinárne aspekty modernej medicíny, kedy pôvodne dermatologická diagnóza pacientky viedla k záchytu latentnej TBC s následným rozvojom žltačky v dôsledku DILI počas užívania INH. Prognóza DILI je po vysadení vyvolávajúcej noxy spravidla priaznivá a vo väčšine prípadov dochádza k úprave hepatálnych funkcií ad integrum. Na stratifikáciu pravdepodobnosti DILI môže poslúžiť aktualizované RUCAM skóre. Manažment pacienta s ikterom koordinuje optimálne už v procese prebiehajúcej dif. dg. hepatológ. U pacientov s latentnou a predovšetkým aktívnou formou TBC je nevyhnutná úzka spolupráca s ftizeológom pri úprave či prerušení antituberkulotickej liečby.