Standardní receptura pro přípravu léčivých přípravků v lékárnách II. Náměty k inovaci a sjednocení receptury dalších přípravků k ošetření kůže

Souhrn

Příspěvek ukazuje na příkladech přípravků uvedených v Deutscher Arzneimittel-Codex/Neues Rezeptur Formularium (NRF) některé možnosti inovací a standardizace receptury jiných přípravků pro dermatologii, než jsou suspenze k aplikaci na kůži, připravovaných v lékárnách v České republice. Ve vybraných případech (Castellanův roztok a některé další) je přístup NRF konfrontován s přístupem Českého lékopisu.

Klíčová slova:
léčivé přípravky pro dermatologii – příprava v lékárnách – standardní receptura NRF – Český lékopis

Kožní lékařství patří k oborům, pro které je příprava léčivých přípravků v lékárnách (IPLP) významným doplňkem průmyslové produkce. Postup standardizace receptury dermatologických přípravků připravovaných v lékárnách v České republice (ČR) tomu však neodpovídá. Po sbírce Praescriptiones Pharmaceuticae vydané v roce 1972 přímo Ministerstvem zdravotnictví ČSR ¹⁾ a používané celostátně byly v ČR výsledkem úsilí o sjednocení receptury pro přípravu v lékárnách mimo nepříliš početné lékopisné články na úrovni ČR jen pokusy, jako Český farmaceutický kodex ²⁾. Jejich výsledky však nebyly vyhlášeny za závazné. Rozsáhlejší inovaci a standardizaci receptury v ČR prostřednictvím národní části Českého lékopisu (ČL) ³⁾ vzhledem k předchozímu vývoji nelze očekávat ani v současnosti, a je proto třeba hledat i jiné možnosti. Ve Slovenské republice (SR) je problém řešen cestou aktualizace Slovenského farmaceutického kodexu (SFK 2007) ⁴⁾. Příspěvek ⁵⁾ byl věnován problematice možných inovací a standardizace receptury suspenzí k ošetření kůže připravovaných v lékárnách v ČR. Záměrem tohoto příspěvku je ukázat na příkladech přípravků uvedených v německém Deutscher Arzneimittel-Codex/Neues Rezeptur-Formularium (DAC/NRF, dále NRF) ⁶⁾ možnosti inovací a standardizace receptury dalších přípravků pro dermatologii připravovaných v lékárnách v ČR cestou národní části ČL či jinou. Složení přípravků NRF je uvedeno v tabulkách 1 a 2. Do těchto tabulek nebyly z NRF vybrány přípravky, jejichž součástí jsou léčivé či pomocné látky, jejichž použití pro přípravu léčivých přípravků není v ČR povoleno vyhláškou č. 85/2008 Sb. Jedná se o přípravky obsahující léčivé látky, jako jsou chinolinol-sulfát, methoxsalen, polyhexanid, thiabendazol, triklosan a jiné v ČR pro přípravu nepovolené látky (některé z nich jsou součástí v ČR registrovaných HVLP). Vybrány nebyly ani přípravky, jejichž složení uvedené v NRF není pro lékárenskou recepturu v ČR inovací (např. ichthamolová mast a salicylová mast), u kterých (pomineme-li obsahovou stránku monografií NRF a ČL v obecné rovině) rozdíl mezi NRF a ČL spočívá zejména v tom, že přípravek je uveden v NRF s různými koncentracemi ichthamolu a kyseliny salicylové, anebo 3% roztok peroxidu vodíku stabilizovaný kyselinou fosforečnou, ověřený v našich podmínkách již dříve ⁷⁾. Zařazeny jsou ale přípravky obsahující léčivé a pomocné látky v ČR k přípravě léčivých přípravků povolené, avšak lékárnám dosud s platným certifikátem jakosti nenabízené. Předpokládáme, že poptávka po nich by mohla vyvolat rozšíření nabídky. Ta je v současnosti, pravděpodobně v souvislosti s různým nastavením podmínek pro přípravu v lékárnách v ČR, v porovnání s nabídkou lékárnám ve Spolkové republice Německo (SRN) velmi omezená.

Z přípravků uvedených v tabulce 1 zasluhuje pozornost v první řadě roztok fuchsinu NRF 11.26., který je výsledkem delšího úsilí o optimální obměnu složení Castellanova roztoku v SRN ⁶⁾. Nejprve byl ze složení přípravku vynechán fuchsin, po čase bylo znovu zavedeno složení přípravku s fuchsinem, přípravek již ale neobsahoval kyselinu boritou a fenol byl nahrazen řádově menším množstvím chlorkresolu. Později byly navrženy další modifikace složení Castellanova roztoku, např. s brilantní zelení nebo s chlorhexidinem ⁸⁾. Další diskuze a ověřování vedly k tomu, že v roce 1996 byl Castellanův roztok jako takový ze standardních předpisů vyřazen. Jako postradatelné byly posouzeny všechny jeho dosavadní součásti s výjimkou fuchsinu. Pokud jde o vývoj složení Castellanova roztoku v České republice, starší standardní receptura Castellanova roztoku obsahovala všechny jeho původní složky včetně fuchsinu s poznámkou, že předepíše-li lékař Solutio Castellani sine fuchsino, připraví se roztok bez fuchsinu ¹⁾. Stejně tomu bylo v kolekci předpisů z roku 1992 ⁹⁾ a fuchsin je součástí receptury Castellanova roztoku i podle novějšího SFK 2007 ⁴⁾. V ČR se však už v roce 1993 v Českém farmaceutickém kodexu objevilo složení přípravku bez fuchsinu ²⁾. Ve stejném složení, tedy bez fuchsinu, byl Castellanův roztok přebrán do prvního Českého lékopisu ¹⁰⁾ a z něj do jeho novějšího vydání ³⁾. Ze složení přípravku tedy byla vyřazena složka, která byla po delším vývoji složení přípravku v SRN posouzena jako složka nejdůležitější a méně nebezpečná než v ČR oblíbený chemicky příbuzný methylrosanilinium-chlorid. Tuto látku lze v NRF nalézt jako 0,5% a 0,1% vodný roztok (vyšší koncentrace než 0,5 % jsou považovány za nebezpečné), v článcích ČL ³⁾ jako 2% vodný roztok obsahující nevelký podíl ethanolu, anebo 0,5% vodný roztok. A to přesto, že i v ČR je již řadu let známo, že koncentrace léčiva vyšší než 1 % mohou způsobit nekrózu a u malých dětí, není radno překročit koncentraci 0,3 % ¹¹⁾. Jde tedy zejména u 2% roztoku léčiva uvedeného v ČL o přípravek potenciálně nebezpečný a inovace snížením koncentrací léčiva v lékopisných roztocích je velmi aktuální. V SR SFK 2007 ⁴⁾ na novější vývoj reagoval článkem na (pouze) 1% roztok léčiva. Novějším příkladem nevhodné volby koncentrace léčiva pro standardizaci článkem ČL³⁾ je 1% vodný roztok ethakridin-laktátu, jehož použití k léčebným účelům sice přichází v úvahu, avšak podstatně méně často než použití roztoků s koncentrací léčiva řádově nižší. V SRN je zřejmě léčebná praxe obdobná, roztok NRF11.61. zahrnuje rozmezí 0,05–1 % léčiva, což odpovídá rozsahu, na který by bylo vhodné rozšířit článek Českého lékopisu. SFK 2007 ⁴⁾ standardizuje roztok obsahující 0,1 % léčiva, který je i v ČR předepisován nejčastěji. NRF používá při přípravě 0,05–0,1% roztoků membránovou filtraci, která má spolu s použitím vody na injekci a sterilizací zajistit náležitou mikrobiologickou čistotu roztoku. Obdobně a pro praxi v ČR inovačně přistupuje NRF k technologii přípravy roztoků dusičnanu stříbrného 0,5–1% a 10%. Roztoky jsou připravovány ve vodě na injekci s použitím membránové filtrace, která zlepšuje jejich stabilitu. Ta je podle NRF dostatečná 6 měsíců od prvního otevření obalu; 0,5–1% roztoky jsou mimoto izotonické.

Historické kořeny má v ČR i standardizace kolodia obsahujícího kyselinu salicylovou (NRF 11.18.). Obdobný přípravek, avšak bez kyseliny mléčné a s etherem, byl zařazen už do ČsL 2 z roku 1954 ¹²⁾. Do dalších lékopisů ale už ne, přestože jde o přípravek v ČR i v současnosti aktuální a předepisovaný v proměnlivém složení, často již rovněž s kyselinou mléčnou. Inovačním přístupem se NRF vypořádal se známým problémem nedostatečné rozpustnosti kyseliny salicylové ve slunečnicovém či olivovém oleji. Nahradil je oktyldodekanolem, ve kterém je kyselina salicylová rozpustná podstatně lépe a který je mimoto stálejší vůči oxidaci i hydrolýze. Pouze při nejvyšší koncentraci kyseliny salicylové (10% varianta přípravku NRF 11.44.) je hlavní součástí vehikula čištěný ricinový olej, ve kterém je rozpustnost léčiva ještě lepší. Oktyldodekanol (2-oktyldodekan-1-ol), kondenzační produkt nasycených mastných alkoholů ³⁾, je součástí dermatologických přípravků v NRF častěji a je jednou z látek, jejichž zařazení do nabídky distributorů lékárnám v ČR by mohlo být přínosem.

Náměty k inovacím standardní receptury vyplývající z obsahu tabulky 2 lze hodnotit z různých pohledů. Prvním z nich mohou být používané léčivé a pomocné látky. Vedle látek lékárnám v ČR běžně dostupných a častěji předepisovaných, jako jsou kyselina salicylová, močovina a dithranol, jsou z látek povolených k přípravě i v ČR používány v receptuře NRF častěji různé kortikoidy, například triamcinolon-acetonid a betamethason-valerát, ale i látky zcela odlišné struktury, jako jsou chlorhexidin-diglukonát, klotrimazol nebo tretinoin, které lékárnám v ČR zatím většinou nabízeny nejsou. Výčet novějších pomocných látek, s nimiž pracuje dermatologická receptura NRF, je pravděpodobně řádově větší než ten, který odpovídá současné nabídce pro lékárny v ČR. To by snad mohla alespoň ve vybraných případech poptávka z lékáren změnit. Dále lze hodnotit rozsah využití jednotlivých lékových forem. Zatímco v článcích ČL ³⁾ v receptuře pro dermatologii dominují masti, méně časté jsou krémy a pasty (které obsahují jako účinnou látku většinou jen oxid zinečnatý nebo síru), ojedinělé jsou suspenze a gely a zastoupení nemají emulze. Z údajů v tabulce 2 je zřejmé, že v receptuře NRF je zastoupení lékových forem odlišné. Převládají zde krémy, časté jsou suspenze k aplikaci na kůži (viz tab. l, sdělení ⁵⁾) a masti, zatímco pasty gely a emulze jsou méně časté. Dermatologická receptura NRF je natolik široká, že častěji používané účinné látky nabízí ve více lékových formách. Mimo kyselinu salicylovou (ve standardní receptuře ČL ³⁾ v roztoku anebo v mastech, ve výběru z NRF v tabulce 1 a 2 v celkem 15 přípravcích) se to týká například i močoviny. Ta je v České republice podobně jako kyselina salicylová často předepisována jako součást IPLP pro dermatologii, ne však dosud v článcích ČL ³⁾, zatímco v přípravcích NRF uvedených v tabulce 2 se vyskytuje až v 7 recepturách (krémy, pasty, emulze). Obdobná situace je v ČR s přípravky obsahujícími dithranol, který je zastoupen v pěti recepturách NRF uvedených v tabulce 2 (masti a pasty). Erythromycin je součástí tří různých přípravků uvedených v tabulkách s výběrem receptur z NRF (roztok, gel, krém), přičemž součástí všech je přídavek kyseliny citronové snižující pH přípravku do rozmezí 8–8,5, které je optimální z pohledu stability i účinnosti léčiva ⁶⁾. K nastavení pH vhodného pro stabilitu léčiva je použita kyselina citronová také například v krémech NRF obsahujících dexpanthenol ⁶⁾, zatímco v krémech obsahujících betamethason-valerát (NRF 11.37.) a klobetasol-propionát (NRF 11.76.) je k analogickému účelu (snížení pH přípravku) použit tlumivý roztok obsahující kyselinu citronovou a citronan sodný ⁶⁾. Ke stabilizaci pH některých krémů a emulze s obsahem močoviny používá NRF přídavek kyseliny mléčné a roztoku mléčnanu sodného ⁶⁾ (viz tab. 2). Z těchto příkladů a dalších informací uvedených v tabulce 2 a v samotném NRF ⁶⁾ je zřejmé, že standardní receptura NRF pro dermatologii nabízí k využití při standardizaci a sjednocování receptury pro přípravu léčivých přípravků v lékárnách v ČR četné náměty, inovacemi v oblasti používaných účinných a pomocných látek a technologických postupů počínaje a kompletním složením přípravků včetně jejich technologie a stabilitních údajů konče. Neměla by proto ujít pozornosti Lékopisné komise MZ ČR a Oddělení lékopisu a standardizace léčiv SÚKL (jako úvodní čtení lze použít sbírku ¹³⁾, která má záběr dokonce širší a starší sbírku ¹⁴⁾ zachycující rozsáhlou a lékárenstvím v ČR nevyužívanou standardizaci přípravy léčivých přípravků v lékárnách bývalé NDR). K zajímavým závěrům by mohlo vést i posouzení účelnosti rozdílů v koncentraci účinných látek i mimo skupinu roztoků. Kandidátem by mohl být například přípravek (pasta) NRF 11.112., který obsahuje 50 % oxidu zinečnatého a 10 % zásaditého gallanu bismutitého, zatímco v ČR tradovaná Schmiedenova pasta obsahuje jen 20 % oxidu zinečnatého, ale až 17 % zásaditého gallanu bismutitého ^{1, 9)}.

Došlo: 9. ledna 2009 / Přijato: 14. ledna 2009

Adresa pro korespondenci:

doc. RNDr. Jozef Kolář, CSc.

Ústav aplikované farmacie FaF VFU

Palackého 1–3, 612 42 Brno

e-mail: kolarj@vfu.cz