Manažment dyslipoproteinémie pri diabetes mellitus

Souhrn

Diabetes mellitus predstavuje skupinu metabolických ochorení, ktoré sú charakterizované hyperglykémiou spôsobenou poruchou inzulínovej sekrécie, účinnosti inzulínu alebo ich kombináciou. Inzulín má významnú úlohu v regulácii metabolizmu plazmatických lipoproteínov, a preto neprekvapuje, že je pri diabete veľmi vysoký výskyt dyslipoproteinémie. Dyslipoproteinémia a diabetes predstavujú dva závažné nezávislé rizikové faktory aterosklerózy, ktorých súčasný vplyv exponenciálne zvyšuje riziko kardiovaskulárnych príhod a úmrtí. Klinické štúdie ukázali, že liečba dyslipidémie u diabetikov má významný podiel v prevencii kardiovaskulárnych príhod a úmrtí.

Kľúčové slová/Klíčová slova:
aterogénna dyslipidémia, diabetes mellitus 2. typu, fibráty, statíny

Úvod

Diabetes mellitus (DM) predstavuje skupinu metabolických ochorení, ktoré sú charakterizované hyperglykémiou spôsobenou poruchou inzulínovej sekrécie, účinnosti inzulínu alebo ich kombináciou. Diabetes mellitus 1. typu (DM1T) je spôsobený úplným deficitom inzulínu, ktorého príčinou je deštrukcia B-buniek pankreasu najčastejšie na autoimunitnom podklade. Preto jedinou možnosťou liečby DM1T je náhrada chýbajúceho inzulínu.

Diabetes mellitus 2. typu (DM2T) je metabolická porucha charakterizovaná relatívnym nedostatkom inzulínu ako výsledok zníženej citlivosti tkanív na inzulín alebo nedostatočnou sekréciou inzulínu z B-buniek pankreasu. Včasné zahájenie liečby u DM2T zlepšuje celkovú metabolickú kontrolu a prevenciu v rozvoji mikro- a makrovaskulárnych komplikácií [1].

Inzulín hrá významnú úlohu v regulácii metabolizmu plazmatických lipoproteínov, a preto neprekvapuje, že pri DM je veľmi vysoký výskyt dyslipoproteinémie (DLP). DLP a DM predstavujú 2 závažné nezávislé rizikové faktory aterosklerózy, ktorých súčasný vplyv exponenciálne zvyšuje riziko kardiovaskulárnych príhod a úmrtí. Abnormálny profil plazmatických lipoproteínov sa vyskytuje oveľa častejšie u diabetikov s ischemickou chorobou srdca (ICHS) ako u diabetikov, ktorí ICHS nemajú [2,3]. Výsledky epidemiologických štúdií konzistentne poukazujú na to, že pacienti s DM1T a DM2T majú 6-násobne a 3-násobne vyššiu kardiovaskulárnu mortalitu ako osoby bez diabetu, resp. [4,5]. Obzvlášť vysoké riziko majú premenopauzálne ženy diabetičky, u ktorých sa zdá, že DM podmieňuje stratu protektívneho efektu ženského pohlavia pred aterosklerózou [6].

Prospektívne randomizované štúdie ukázali, že hypolipemická liečba významne znižuje riziko kardiovaskulárnej mortality a morbidity u pacientov s DM v primárnej aj sekundárnej prevencii. Kardioprotektívny efekt sa potvrdil u statínov aj fibrátov [7,8,9].

Dyslipidémia pri DM2T

DM2T zahrňuje > 90 % všetkých prípadov cukrovky. Jedným z jeho charakteristických prejavov je DLP charakterizovaná zvýšenou hladinou triglyceridov (TG), nízkou hladinou HDL-cholesterolu (high density cholesterol – HDL-C) a prevahou aterogénnych malých denzných LDL-častíc. Jedná sa o DLP, ktorej manifestácia predchádza diagnózu diabetu aj o niekoľko rokov, lebo je jedným zo základných prejavov metabolického syndrómu. Jej konštantným prejavom je aj postprandiálna hypertrilglyceridémia a zvýšenie hladiny apolipoproteínu B (apoB). ApoB reflektuje zvýšenie počtu lipoproteínových častíc o veľmi nízkej denznej hustote (very low-density lipoprotein – VLDL), o strednej hustote (intermediate density lipoprotein – IDL) a nízkej hustote (low density lipoprotein – LDL). Dôsledkom zvýšenia počtu týchto častíc majú diabetici často zvýšené aj hladiny celkového cholesterolu (total cholesterol T-C) a non-HDL-C. DLP pri inzulínovej rezistencii je často sprevádzaná nealkoholovou steatózou a steatohepatitídou [10].

Charakteristický lipidový profil u diabetika je normálna alebo mierne zvýšená hladina celkového a LDL-cholesterolu (LDL-C), zvýšená hladina TG > 1,7 mmol/l a nízky HDL-C: u mužov pod 1 mmol/l a u žien pod 1,3 mmol/l. Zvýšenie hladiny TG zvyčajne nepresahuje 5 mmol/l. Pri vyšších hodnotách je potrebné myslieť na nedostatočnú metabolickú kompenzáciu diabetu alebo na súčasnú prítomnosť familiárnej kombinovanej hyperlipoproteinémie alebo iných primárnych alebo sekundárnych príčin hypertriglyceridémie. Zlepšenie glykemickej kompenzácie vedie k normalizácii hladín TG len u DM1T. U DM2T so zlepšením glykemickej kompenzácie zvyčajne dochádza k normalizácii hladín TG iba u časti pacientov. U väčšiny DM2T dochádza zriedka k úplnej normalizácii hladín TG.

Aterogénny index plazmy (AIP – logaritmicky transformovaný pomer triglyceridov ku HDL-C) pomáha pri hodnotení aterogénneho lipidového profilu bez potreby drahých a technicky náročných laboratornych stanovení. Sledovanie AIP v populácii 8 000 osôb ukázalo, že tento index sa môže deliť do 3 rizikových kategórií: hodnoty < 0,11 predstavujú nízke riziko, hodnoty v rozmedzí 0,11–0,21 stredné riziko, kým hodnoty > 0,21 sú typické pre pacientov s vysokým kardiovaskulárnym rizikom. Pacienti s DM2T mali typicky zvýšené hodnoty AIP, a to > 0,4 [11].

Liečba

V liečbe DLP u pacientov s DM1T je vždy nutné dosiahnuť optimálnu glykemickú kontrolu, pri ktorej sa vo väčšine prípadov hladina lipidov normalizuje. V prípade, že napriek dobrej glykemickej kontrole pretrváva DLP, je treba zahájiť jej liečbu.

U pacientov s DM2T dobrá glykemická kontrola často nestačí k normalizácií hodnôt lipoproteínov.

Z hľadiska KV-rizika sa pacienti s diabetom rozdeľujú do 2 kategórií:

1. do kategórie s veľmi vysokým rizikom patria diabetici v sekundárnej prevencii, pacienti s diabetickou nefropatiou a tí, ktorí majú > 2 ďalšie rizikové faktory (napr.: HDL-C < 1,0 mmol/l, hypertenziu (≥ 140/90 mm Hg) a užívajú antihypertenzívnu liečbu)
2. do kategórie s vysokým rizikom patria diabetici v primárnej prevencii a menej ako 2 rizikovými faktormi, v skupine s veľmi vysokým rizikom sú cieľové hladiny LDL-C < 1,8 mmol/l, TG < 1,5 mmol/l a v skupine s vysokým KV-rizikom je cieľová hladina LDL-C < 2,6 mmol/l [15]

Hladina HDL-C má za cieľ dosiahnuť > 1,0 mmol/l u mužov a > 1,3 mmol/l u žien, optimálne hodnoty AIP sú < 0,11.

Stratégia liečby DLP u diabetikov je nasledovná:

1. edukácia (pre dobrú komplianciu pacienta s DLP je potrebné realizovať jeho edukáciu a pri kontrolných vyšetreniach s ním v rámci reedukácie vyhodnotiť jedálny lístok)
2. nefarmakologická liečba (diéta, nefajčiť, pravidelná fyzická aktivita, redukcia telesnej hmotnosti)
3. farmakologická liečba
4. komplexné ovplyvnenie ďalších rizikových faktorov

Diéta a telesná aktivita

U pacientov s DLP je dodržiavanie diéty s nízkym obsahom živočíšnych tukov a cholesterolu základom pri každom type liečby. Platí to aj u pacientov, ktorí sa liečia farmakologicky. Pravidelné aerobné cvičenie priaznivo ovplyvňuje nielen kompenzáciu diabetu, ale tiež telesnú hmotnosť, hladiny lipoproteínov a ich kvalitatívne zloženie. Klinická skúsenosť ukazuje, že dosiahnutie optimálnych hladín lipidov režimovými opatreniami sa podarí dosiahnuť len u malej časti diabetikov.

Farmakologická liečba

Prvoradým cieľom u diabetu je dosiahnuť cieľovú hladinu LDL-C, keďže dosiahnutie týchto hodnôt viedlo u diabetikov v klinických randomizovaných štúdiách (4S, CARE, LIPID, HPS, LIPS a CARDS) k poklesu kardiovaskulárnej morbidity a mortality [12–17]. Sekundárnym cieľom liečby je dosiahnuť optimálne hladiny TG a HDL-C. Ovplyvnenie hladín TG a HDL-C viedlo u diabetikov v štúdiách FIELD, BIP, VA-HIT k zníženiu kardiovaskulárnej morbidity [7, 18,19].

Liečba zameraná na zníženie LDL-C

Liekmi voľby sú statíny. Liečbu je vhodné začať potentným statínom (atorvastatín, rosuvastatín) a takou dávkou, u ktorej sa dá očakávať, že sa dosiahnu cieľové hladíny LDL-C. Statíny tiež mierne znižujú hladinu TG (asi o 20–30 %) a u časti pacientov sa cieľová hladina TG dosiahne aj monoterapiou statínom.

Liečba zameraná na zníženie hladiny TG

Cieľové hladiny TG sú < 1,5 mmol/l, čo vyplýva z výsledkov vyššie uvedených randomizovaných štúdií, ako aj z faktu, že pri hladinách TG > 1,5 mmol/l dominujú malé denzné častice LDL. Fibráty znižujú TG v rozmedzí 30–50 %, zvyšujú HDL-C v rozmedzí 5–15 % a vedú aj k miernemu zníženiu LDL-C o 5–15 %, pričom však priaznivo ovplyvňujú denzitu častíc LDL a HDL.

Liečba zameraná na zníženie hladiny LDL-C aj TG

Ak napriek dosiahnutiu cieľovej hladiny LDL-C pretrváva hypertriglyceridémia, je potrebné začať kombinovanú liečbu statínom s fibrátom. Priaznivý efekt kombinačnej liečby statínom s fibrátom sa zakladá na znížení LDL-C statínom, lebo LDL-C je najsilnejším lipidovým rizikovým faktorom, a súčasne priaznivým pôsobením fibrátov na znížený HDL-C a zvýšené zastúpenie malých denzných LDL. V podskupine diabetikov s aterogénnou dyslipidémiou v štúdií ACCORD LIPID mala kombinácia simvastatin + fenofibrát priaznivý vplyv na pokles kardiovaskulárnych príhod a mortality [20].

Záver

Väčšina pacientov s diabetom potrebuje kombináciu viacerých antidiabetík a hypolipemík na dosiahnutie dobrej metabolickej kompenzácie. Klinické štúdie ukázali, že včasná, komplexná, intenzívna a individualizovaná liečba významne znižuje riziko makrovaskulárnych aj mikrovaskulárnych komplikácií. Priaznivý vplyv na kompliancie pacienta pri takejto komplexnej liečbe má vývoj nových foriem liekov, ktoré sú kombináciou viacerých mechanizmov účinku.

Doručené do redakcie/Doručeno do redakce/Received 15. 5. 2017

Prijaté po recenzii/Přijato po recenzi/Accepted: 29. 5. 2017

doc. MUDr. Katarína Rašlová, CSc.

raslova.katarina@gmail.com

www.szu.sk