Fedratinib v léčbě myelofibrózy: Co ukazuje praxe ve FN Olomouc?
Primář Hemato-onkologické kliniky LF UP a FN Olomouc MUDr. Antonín Hluší, Ph.D., si připravil příběhy pacientů s myelofibrózou léčených novým lékem – fedratinibem.
Heterogenní onemocnění
Myelofibróza představuje heterogenní onemocnění způsobené dysregulací signálních drah JAK/STAT, které v pokročilejší fázi zatěžuje pacienty řadou možných projevů spojených s cytopenií, extramedulární hematopoezou, případně splenomegalií. Jedinou potenciálně kurativní metodou zůstává alogenní transplantace kostní dřeně. U větší části pacientů je však léčba zaměřena na potlačení symptomů a zlepšení kvality života.
V únoru 2021 Evropská léková agentura (EMA) schválila pro léčbu této nemoci fedratinib, perorální silný selektivní inhibitor Janusovy kinázy 2 (JAK2) a FMS podobné tyrosinkinázy 3 (FLT3), který působí antifibroticky, potlačuje buněčnou proliferaci a indukuje apoptózu.1 Efektu dosahuje i u pacientů, kteří neprofitovali z předchozích inhibitorů.2 V registračních studiích JAKARTA fedratinib prokázal rychlé a setrvalé potlačení splenomegalie a zmírnění symptomů myelofibrózy.3
Kazuistika 1
Muž narozený v roce 1954 byl na pracoviště přednášejícího odeslán v červnu 2013, a to z interny, kam se dostavil pro bolesti břicha. Krevní obraz již nabízel diagnózu, měl projev aktivního onemocnění. Léta se léčí s hypertenzí, užívá tamsulosin pro benigní hyperplazii prostaty, v dřívější anamnéze měl vředovou chorobu gastroduodena a poúrazovou hlubokou žilní trombózu.
Byl zařazen do studie s pakritinibem, který užíval podle protokolu od listopadu 2013 do února 2016, kdy byla léčba pozastavena. Efekt této terapie byl výrazný, došlo k významné regresi splenomegalie a v době ukončení studie byl zcela asymptomatický i bez klinického nálezu.
Téměř 4 roky byl sledován. Během nich došlo k postupné progresi splenomegalie, a to nejprve bez symptomů. Ty se začaly objevovat až počátkem roku 2020 – od března 2016 do ledna 2020 byl proto pacient bez cytoredukční léčby.
Od února 2020 do června 2022 užíval hydroxykarbamid, jeho efekt byl částečný, přechodný a postupně opět progredovala splenomegalie, ale zejména při této terapii klesly hladiny hemoglobinu (Hb) do pásma středně těžké anémie. V červnu 2022 tedy začal užívat fedratinib, a to ve standardní dávce 400 mg denně (po skórování symptomatického stavu pacienta pomoci dotazníků a vyloučení deficitu vitaminu B1, což je podmínka nasazení tohoto léku). V té době měl útlakové symptomy i noční poty. Efekt fedratinibu byl velmi rychlý. Během prvních týdnů jeho podávání došlo velmi rychle k regresi splenomegalie, přičemž nebyla pozorována obávaná neurologická toxicita, pouze lehká gastrointestinální a hematologická. Od června 2022 do dubna 2023 bylo možné − vzhledem k velmi dobré klinické odpovědi − redukovat dávku na 200 mg denně, vymizela symptomatologie, výrazně se zlepšila kvalita života a toxicita zůstala přijatelná.
Kazuistika 2
Žena narozená v roce 1967, zaměstnaná jako prodavačka, měla v květnu 2011 diagnostikovanou primární myelofibrózu (již G3) se splenomegalií a histologicky popsanými ložisky osteosklerózy. Pacientka byla relativně zdravá, v čase stanovení diagnózy bez komorbidit, neužívala žádné léky. Vzhledem k pokročilosti onemocnění jí bylo hned na počátku navrženo provedení alogenní transplantace kostní dřeně, s tím však nesouhlasila. Podepsala reverz a byla léčena pouze profylakticky kyselinou acetylsalicylovou (ASA). Další reverz podepsala také ohledně transfuzní léčby a preferovala minimální intervence. Od května 2011 do října 2013 tak byla bez specifické terapie.
V říjnu 2013 využila nabídku na zařazení do studie s pakritinibem, který užívala do června 2015, efekt se však u ní nedostavil v podstatě žádný. Přednášející poznamenal, že tato léčba možná vedla ke stabilizaci onemocnění, které jinak mohlo progredovat, nicméně u pacientky se rozvinuly transfuzní závislost a nepravidelné bolesti kostí. Od července 2015 do února 2017 probíhala léčba substituční a symptomatická, žádost o ruxolitinib byla v té době plátcem opakovaně zamítnuta. Poté nemocná souhlasila s užíváním hydroxykarbamidu a podáváním erytropoetinu, opět s efektem částečným a přechodným, v podobě stabilizace hladiny Hb, a v září 2020 terapii samovolně ukončila.
Od října 2020 do ledna 2023 tedy byla léčena symptomaticky a pro potíže (progrese splenomegalie, algická symptomatologie) souhlasila s podáním žádosti o terapii fedratinibem – ta byla plátcem schválena. V únoru 2023 byl nasazen v plné dávce (400 mg denně) a nástup účinku měl velmi rychlý – po 3 týdnech se slezina zmenšila o 6 cm. Na další kontrolu pacientka nedorazila a po 2 měsících už byl pozorován regres velikosti sleziny o 10 cm, nicméně provázený hematologickou toxicitou (anémie), proto došlo k redukci dávky fedratinibu na polovinu. Gastrointestinální symptomatologie pozorována nebyla, po snížení dávky splenomegalie jedenkrát progredovala. V době konání sympozia se čekalo, jak se pacientka bude dále vyvíjet – zda bude účinek dlouhodobější, podaří se vytitrovat dávku, která bude efektivní, jaká bude odpověď na zvýšenou dávku a v neposlední řadě je v tomto případě stále otázkou i compliance s léčbou.
Závěr
Přednášející shrnul, že na základě jeho vlastních zkušeností má fedratinib velmi dobrou klinickou účinnost a je efektivní i u pacientů dříve léčených jiným lékem (inhibitorem Janusovy kinázy 2 /JAK2/), a to při přijatelném bezpečnostním profilu (preventabilní GI toxicita a nepozorování neurotoxicity). Jedná se tedy o významnou modalitu v léčbě myelofibrózy.
Eva Srbová
redakce proLékaře.cz
Zdroje:
1. SPC Inrebic. Dostupné na: www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/inrebic-epar-product-information_cs.pdf
2. Hluší A. Inrebic v reálné klinické praxi – příběh dvou pacientů. XXXV. olomoucké hematologické dny, Olomouc, 25. 5. 2023.
3. Pardanani A., Harrison C., Cortes J. E. et al. Safety and efficacy of fedratinib in patients with primary or secondary myelofibrosis: a randomized clinical trial. JAMA Oncol 2015; 1 (5): 643–651, doi: 10.1001/jamaoncol.2015.1590.
