Lze předem vytipovat, kdo bude dlouhodobě odpovídat na FTD/TPI?

Kolorektální karcinom (CRC), jak známo, představuje zásadní zdravotní problém v populacích vyspělých zemí. V roce 2018 v souvislosti s CRC na celém světě zemřelo 881 tisíc lidí. MUDr. Radim Němeček, Ph.D., z Kliniky komplexní onkologické péče LF MU a MOÚ v Brně ve své přednášce na kolokviu PragueONCO 2022 upřesnil, že metastázy má již v době diagnózy 20–30 % pacientů, u dalších 25–40 % se vytvoří později (metachronně). Při léčbě mCRC je nutné brát v potaz vlastnosti nádoru (rozsah a dynamiku nádorového postižení, přítomnost i tíži symptomů, histologický typ a grade, nádorové markery a molekulární biomarkery [RAS, BRAF, MSI aj.]), charakteristiku pacienta (věk, výkonnostní status, komorbidity i očekávání) i faktory související s léčbou (předléčenost, předpokládanou toxicitu, potenciální lékové interakce). V době konání kolokvia bylo očekáváno brzké vydání aktualizovaných národních doporučených postupů (Modrá kniha ČOS JEP 2021).

Kontinuum péče – klíčový přístup v léčbě mCRC

I přes narůstající význam molekulárních biomarkerů a cílené léčby podskupin zůstává princip postupného podání všech dostupných možností systémové léčby (continuum of care) klíčovým přístupem k dosažení maximálního celkového přežití pacientů s mCRC (medián se mezi lety 1990 a 2017 zvýšil z 1 roku na 2,5 roku a více; v současné době pacienti stráví zhruba 1 rok na 1. linii léčby). Možné sekvence terapie podle molekulárních alterací shrnul přednášející následovně:

• RAS nemutovaný (wt; ideálně levostranný mCRC): dublet + anti-EGFR → dublet + anti-VEGF → trifluridin/tipiracil (FTD/TPI) nebo regorafenib → další.
• RAS mutovaný (mt): dublet + anti-VEGF → jiný dublet + (případně jiná) anti-VEGF → FTD/TPI nebo regorafenib → další.
• mt-RAS (nebo pravostranný mCRC s wt-RAS) v dobrém celkovém stavu při potřebě rychlé regrese nádoru: triplet + anti-VEGF → eventuálně režim stop and go s opětovným zařazením (rechallenge) kombinace triplet + anti-VEGF → FTD/TPI nebo regorafenib → další.
• mt-BRAF: triplet (podle celkového stavu případně dublet) + anti-VEGF → enkorafenib + cetuximab → FTD/TPI nebo regorafenib → další.
• Mikrosatelitově nestabilní (MSI-H) mCRC: imunoterapie (v současnosti pembrolizumab, existují však již i data podporující využití nivolumabu a ipilimumabu) → enkorafenib + cetuximab (při mutaci BRAF) nebo chemoterapeutický dublet + cílená léčba (anti-EGFR nebo anti-VEGF) → jiný dublet + (případně jiná) cílená léčba (anti-EGFR nebo anti-VEGF) → FTD/TPI nebo regorafenib → další.

Napříč liniemi se liší cíle léčby mCRC. Zatímco v 1. linii je kladen důraz zejména na dosažení regrese nádoru, celkovou míru odpovědi (ORR) a celkové přežití (OS), v dalších nabývají na důležitosti zejména zpomalení progrese (doba přežití bez progrese [PFS] je důležitým ukazatelem ve 2. a 3. linii i pozdějších fázích), kontrola symptomů a kvalita života léčených pacientů.

3. linie léčby mCRC

Klinická hodnocení FTD/TPI (studie RECOURSE) a regorafenibu (CORRECT) prokazují, v obou případech při porovnání s placebem, že tyto přípravky dokáží stabilizovat nádorové onemocnění, a tak – byť mají už jen velmi omezený vliv na regresi nádoru – dále prodlužují kontinuum péče. FTD/TPI představuje efektivní systémovou léčbu 3. linie mCRC, která vede k statisticky signifikantnímu prodloužení mediánů OS i PFS (mOS, mPFS) a současně k zachování dobré kvality života.

Recentně jsou prováděna klinická hodnocení, která se zabývají prediktory účinnosti FTD/TPI, např. retrospektivní analýza studie RECOURSE (Tabernero et al., ESMO Open 2020) nebo studie z reálné praxe ve Španělsku (studie ROS, García-Alfonso et al., Cancers [Basel] 2021) a Česku (studie TASREG, Grell et al., J Clin Oncol 2020). Jako příznivé prognostické charakteristiky se ukázaly:

• V analýze RECOURSE: 1 nebo 2 místa s metastázami, doba od diagnózy do první metastázy ≥ 18 měsíců, nepřítomnost metastáz v játrech.
• Ve studii ROS: nutnost redukce dávky FTD/TPI, poměr neutrofilů/lymfocytů < 5, hladina ALP < 300 IU/l (5 μkat/l).
• Ve studii TASREG: neutropenie grade ≥ 2 během léčby, trombocytopenie grade ≥ 2 během léčby, vstupní monocyty v normě, vstupní CRP v normě, leukocyty < 8 × 10⁹/l, uplynutí ≥ 3 měsíců od podávání 5-FU či kapecitabinu.

Oproti výsledkům studie RECOURSE lze v reálné klinické praxi podle názoru přednášejícího očekávat zejména u pacientů s méně agresivním a méně rozsáhlým onemocněním až několikanásobně delší mPFS i mOS.

3 příklady z praxe

Autor sdělení dále přiblížil 3 kazuistiky pacientů s mCRC, kteří užívali FTD/TPI jako 3. či 4. linii léčby:

• 63letý muž s mutací RAS: FTD/TPI užíval jako 3. linii v rámci specifického léčebného programu (SLP) od června 2016 do srpna 2018 (38 sérií). Bylo dosaženo stabilizace refrakterního onemocnění s metastázami v peritoneu. Celková doba léčby mCRC trvala 3 roky a 2 měsíce a pacient ji výborně toleroval (byl schopen dojíždět z Mostu do Brna).
• 52letá žena s mutací KRAS: FTD/TPI užívala jako 3. linii v rámci SLP od listopadu 2016 do listopadu 2021 (53 sérií). Bylo dosaženo dlouhodobé stabilizace pokročilého onemocnění s metastázami v peritoneu prorůstajícími do jater a ascitem. Celková doba léčby mCRC trvala včetně kratších pauz 5 let a pacientka ji tolerovala velmi dobře.
• 62letý muž s adenokarcinomem rekta a metastázami v plicích, mediastinu a retroperitoneu, mutací KRAS, bez mutace BRAF: FTD/TPI užíval jako 3./4. linii (po 2. linii nejprve následovala rechallenge FOLFOX, až jako další linie FTD/TPI) od listopadu 2019 do května 2020, poté byla zahájena nejlepší podpůrná péče. I přes nepříznivé prognostické faktory bylo dosaženo více než 5měsíční stabilizace onemocnění u výrazně předléčeného pacienta, terapii toleroval uspokojivě.

Eva Srbová
redakce proLékaře.cz