Inhibice COMT přináší pacientům s Parkinsonovou nemocí řadu výhod

Profesor Per Odin z Lundské univerzity hovořil o důvodech pro používání inhibitoru katechol-O-methyltransferázy (COMT) entakaponu jako součásti léčby pokročilé PN, zkušenostech z klinické praxe i jeho potenciálních benefitech v rámci trojkombinace LECIG (levodopa/entakapon/karbidopa v intestinálním gelu).

Význam entakaponu jako součásti LECIG spočívá v jeho schopnosti snížit potřebnou dávku levodopy, a tím i rizika jejích nežádoucích účinků závislých na dávce. Levodopa může být v periferních tkáních metabolizována dvěma různými cestami – dekarboxylací a methylací, které lze terapeuticky ovlivnit s cílem maximalizovat dopaminergní efekt, a to inhibitory dopamin dekarboxylázy (DDCI) a inhibitory COMT (ovlivňujícími methylaci levodopy). Bylo zjištěno, že perorální podávání inhibitorů COMT u pacientů s PN s kolísáním (fluktuací) stavů dobré a špatné hybnosti zkracuje dobu epizod off (špatné hybnosti) a prodlužuje dobu epizod on (dobré hybnosti).

Co říkají klinické studie…

… o dlouhodobé účinnosti LCIG

Studie COSMOS se zabývala dlouhodobým účinkem podávání intestinálního gelu obsahujícího pouze dvojkombinaci levodopa/karbidopa (LCIG). Ta je podávána přímo do tenkého střeva pacientů s pokročilou PN za účelem udržet stabilní plazmatické koncentrace levodopy. Na souboru 409 pacientů z 14 zemí a při střední době trvání léčby kombinací LCIG 35,8 měsíce se potvrdilo, že LCIG podávaný dlouhodobě jako monoterapie si u účastníků studie udržoval příznivý profil benefitů a rizik a snižoval u nich polypragmazii.

Dlouhodobá expozice levodopě nicméně může zvýšit riziko periferní neuropatie – ta bývá u pacientů s PN často hlášena, ať užívají levodopu perorálně nebo v intestinální infuzi. Rozvoj periferní neuropatie může souviset s dobou trvání expozice levodopě, užíváním vysokých dávek levodopy nebo vysokými plazmatickými hladinami homocysteinu.

… o významu přidání entakaponu

Cossu et al. [2] v roce 2016 publikovali multicentrickou studii, v níž na souboru 197 pacientů s PN potvrdili, že souběžné podávání inhibitoru COMT (entakaponu) významně redukuje výskyt periferní neuropatie indukované levodopou (144 účastníků bylo vystaveno levodopě po dobu > 3 roky, 53 osob ≥ 18 měsíců souběžně s levodopou dostávalo entakapon, periferní neuropatie se vyskytla u 19,4 vs. 5,7 % pacientů; p = 0,025).

Grofik et al. [3] pak v roce 2018 publikovali zjištění z průřezové studie, jíž se účastnilo 125 probandů s PN a 55 kontrolních subjektů, že prevalence periferní neuropatie u pacientů užívajících levodopu déle než 2 roky činila 21,65 % a že pouze 3 parametry významně korelovaly s jejím výskytem – doba trvání léčby levodopou a zvýšené hladiny homocysteinu byly rizikovými faktory pro její přítomnost, zatímco užívání entakaponu bylo spojeno s nižším rizikem.

Jak dávku levodopy ovlivní podávání infuze LCIG souběžně s perorálními inhibitory COMT (entakaponem či tolkaponem), zkoumala krátkodobá randomizovaná a částečně zaslepená pilotní klinická studie zahrnující skupinu 10 pacientů. Nabyté poznatky byly zohledněny při vývoji intestinální gelové infuze LECIG obsahující fixní trojkombinaci levodopa 20 mg/ml + karbidopa 5 mg/ml + entakapon 20 mg/ml.

Switch? Raději LCIG na LECIG než opačně  

V randomizované otevřené studii s možností crossover se ukázalo, že převedení (switch) z LECIG na LCIG bylo spojeno se zvýšením plazmatické hladiny 3-O-methyldopy, což je metabolit levodopy, o 22 %, zatímco při switchi z LCIG na LECIG s jejím snížením o 35 %. Výsledky z hlediska účinnosti, bezpečnosti a tolerability společně s charakteristikami studijní populace naznačily, že kombinace levodopa/karbidopa/entakapon představuje léčebnou možnost provázenou pouze mírnými nežádoucími účinky.

Závěr

Profesor Odin zakončil své vystoupení souhrnem klinických výhod inhibice COMT v léčbě PN. Patří mezi ně zvýšení dostupnosti levodopy v mozku, s čímž je spojená potřeba snížení dávky levodopy, což redukuje nežádoucí účinky levodopy závislé na její dávce. Zdokumentované výhody LECIG jsou v menší potřebě levodopy a možnosti používat menší pumpu oproti léčbě infuzí LCIG, potenciální výhodou je pak i menší riziko polyneuropatie; nevýhodou LECIG je riziko diarey u části pacientů.

   

Eva Srbová
redakce proLékaře.cz

   

Reference:
1. Fasano A., Gurevich T., Jech R. et al. Concomitant medication usage with levodopa-carbidopa intestinal gel: results from the COSMOS study. Mov Disord 2021; 36 (8): 1853−1862, doi: 10.1002/mds.28596.
2. Cossu G., Ceravolo R., Zibetti M. et al. Levodopa and neuropathy risk in patients with Parkinson disease: effect of COMT inhibition. Parkinsonism Relat Disord 2016; 27: 81−84, doi: 10.1016/j.parkreldis.2016.04.016.
3. Grofik M., Sivák Š., Nosáľ V. et al. The influence of levodopa, entacapone and homocysteine on prevalence of polyneuropathy in patients with Parkinson's disease. J Neurol Sci 2018; 392: 28−31, doi: 10.1016/j.jns.2018.06.012. 
4. Nyholm D., Johansson A., Lennernäs H., Askmark H. Levodopa infusion combined with entacapone or tolcapone in Parkinson disease: a pilot trial. Eur J Neurol 2012; 19 (6): 820−826, doi: 10.1111/j.1468-1331.2011.03614.x.
5. Senek M., Nielsen E. I., Nyholm D. Levodopa-entacapone-carbidopa intestinal gel in Parkinson's disease: a randomized crossover study. Mov Disord 2017; 32 (2): 283−286, doi: 10.1002/mds.26855.