Delší titrace cenobamátu stojí za to, jak potvrzuje praxe

Nový lék dokáže velmi účinně snížit počet záchvatů dokonce i u ultrarefrakterní epilepsie. Zejména v kombinaci s více protizáchvatovými léky (ASM) je třeba mít na mysli možné lékové interakce a v případě výskytu nežádoucích příhod (NP) vyhodnotit působení celé medikace a adekvátně ji upravit. Výskyt NP totiž může být dán nikoliv cenobamátem, ale dalšími konkomitantně užívanými ASM. Jako ilustrativní příklady zazněly během sympozia 2 kazuistiky z Neurologické kliniky 2. LF UK a FN Motol v Praze.

Kazuistika 1 – po 12 letech konečně bez záchvatů

MUDr. Jana Zárubová se s auditoriem podělila o případ 37letého muže, vysokoškoláka, který se potýká s fokální temporální epilepsií již od adolescence, jehož diagnóza byla určena ve 25 letech. Dostavuje se prožitková aura, záraz v činnosti, podle svých slov v tu chvíli nedokáže mluvit, ale vnímá a rozumí, nepadá. Okolí pacienta popisuje, že záchvat je provázen skřípěním zubů, bručením, někdy opakovaným polykáním či orálními automatismy, automaticky pokračuje v činnosti. Tyto záchvaty se dostavují ve frekvenci 2–3× měsíčně, zpravidla v kumulaci, tedy v jeden den měl třeba i 3–4. Jako protizáchvatovou medikaci anamnesticky užíval karbamazepin (CBZ), levetiracetam (LEV), lakosamid (LCM), pregabalin (PGB), perampanel (PER), v současnosti brivaracetam (BRV) v maximální tolerované dávce (MTD) 100 mg a zonisamid (ZNS) v MTD 250 mg, oba pouze s dílčím efektem.

Dne 21. listopadu 2019 podstoupil přední temporální resekci vlevo + amygdaly. Histologie ukázala fokální kortikální dysplazii typu 1A. Od operace přetrvávají záchvaty fokální, byť mírnější – bez poruchy vědomí, ale obtěžující, frekvence zůstala víceméně stejná (několik měsíčně, v kumulacích).

V lednu 2023 na český trh vstoupil cenobamát (CNB), pacientovi byl nasazen jako přídatná léčba k ZNS 250 mg + BRV 200 mg a proběhla jeho titrace podle SPC do dávky 200 mg denně. Tuto terapii pacient vnímal pozitivně – dříve měl několik záchvatů měsíčně a v kumulacích, po nasazení CNB jen 2 jednotlivé záchvaty. Byla mu doporučena další titrace CNB po 2 týdnech o 50 mg do MTD, ne více než 400 mg denně.

Při denní dávce CNB 300 mg pacient po 12 letech farmakorezistence dosáhl stavu bez záchvatů a významně se zlepšila kvalita jeho života.

Při podávání cenobamátu je důležité si uvědomit, že není úplně prosté interakcí. Na základě dosavadních poznatků vzniklo několik publikací na úrovni „názoru odborníků“ uvádějících možné modifikace dávek konkomitantní protizáchvatové medikace. Týkají se například klobazamu, fenobarbitalu a fenytoinu a autoři těchto publikací navrhují i proaktivní snížení dávek některých ASM (2).

     

Kazuistika 2 – CNB a konkomitantní medikace

MUDr. Jana Amlerová, Ph.D., ve druhé kazuistice demonstrovala, že nežádoucí příhody při podávání CNB často nesouvisejí s tímto léčivem.

V tomto případě se jednalo o 22letého muže s farmakorezistentní epilepsií na podkladě fokální kortikální dysplazie typu 2B, který již absolvoval dokonce 4 epileptochirurgické výkony (2014–2020) s postupnou resekcí v centrální oblasti. Epilepsii u něj bylo možno označit za ultrarefrakterní, protože postupně užíval 12 farmak ze skupiny ASM.

Záchvaty jsou fokální senzitivní (cítí „něco“ na pravé horní končetině /PHK/ mezi loktem a zápěstím, anamnesticky měl tonickou extenzi celé PHK), vyskytují se vibrace, často pacient stihne říci „záchvat“ a poté na několik vteřin strne. Takový záchvat se mohl opakovat až 18× denně. V době, kdy u něj bylo zvažováno nasazení CNB, užíval čtyřkombinaci brivaracetam (BRV) 100 mg, eslikarbazepin (ESL) 2400 mg, primidon (PRM) 1000 mg a klobazam (CLB) 10 mg.

CNB byl nasazen v červnu 2023, titrace probíhala podle SPC a na dávku 200 mg se dostal v srpnu 2023. Iniciálně byla proaktivně snížena dávka CLB, k vysazení došlo v polovině srpna 2023, dávka PRM byla proaktivně snížena na 500 mg.

Subjektivně i podle slov pacientovy matky se stav s ohledem na záchvaty výrazně zlepšil, jejich počet klesl z 18 denně na 5 za měsíc. Nicméně od dávky CNB 150 mg se začaly objevovat výrazná únava, spavost, zhoršení stability, dvojité vidění, přičemž maximum obtíží se objevuje 1,5–2 hodiny po užití ranní dávky. To lze označit za poměrně netypické s přihlédnutím k farmakokinetice cenobamátu. Zároveň je třeba upozornit, že změny se neprojeví hned, ale rovnováha se nastavuje třeba 14 dní.

Anamnestický časový údaj, kdy se popsané obtíže objevují, vzbudil podezření na příčinu v konkomitantní medikaci. Laboratoř ukázala následující hladiny ASM: ESL 43,0 μg/ml (10,0–35,0 μg/ml), fenobarbital (PB) 112,0 μmol/l, PRM 65,0 μmol/l, CNB 9,0 μg/ml, CLB 71,2 μg/ml, desmethylklobazam 926 μg/ml, BRV 3,1 μg/ml. Situace byla řešena vynecháním 2 dávek ESL a poté snížením na 1600 mg denně (z původních 2400 mg). Subjektivně i podle slov matky to přineslo výrazné zlepšení a vymizení většiny příznaků, pacient je schopen běžných denních aktivit, a to zatím bez zvýšení frekvence záchvatů.

„Je třeba si uvědomit, že ne vždycky za to bude moci cenobamát a ne vždycky za to budou moci ty léky, o nichž už víme, že se k nim máme postavit proaktivně. Je tu i další portfolio léků, které naši pacienti užívají, a i za ty se mohou schovat nežádoucí účinky,“ uzavřela své sdělení dr. Amlerová.

   

Obr.  Doporučené titrační schéma cenobamátu

  

  

Závěr

Profesor Marusič na závěr shrnul, že cenobamát zatím v praxi plní očekávání do něj vkládaná. Je zapotřebí titrovat ho v souladu s SPC a dále do maximální tolerované dávky, přičemž efekt se u většiny pacientů dostavuje až při dávkách 200 mg denně a vyšších. Zdůraznil, že někdy je nutné upravit dávky ostatních ASM. Podle jeho slov je při zařazování cenobamátu potřeba trpělivost, která se však rozhodně vyplatí.

  

Eva Srbová
redakce proLékaře.cz

  

Zdroje:
1. Marusič P., Amlerová J., Zárubová J. Naplnil cenobamát naše očekávání? Diskuse nad daty z klinické praxe. XXVI. postgraduální kurz epileptologie, „Dny Jiřího Dolanského“, Praha, 6. 10. 2023.  
2. Smith M. C., Klein P., Krauss G. L. et al. Dose adjustment of concomitant antiseizure medications during cenobamate treatment: expert opinion consensus recommendations. Neurol Ther 2022 Dec; 11 (4): 1705–1720, doi: 10.1007/s40120-022-00400-5.
3. Krauss G. L., Klein P., Brandt C. et al. Safety and efficacy of adjunctive cenobamate (YKP3089) in patients with uncontrolled focal seizures: a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled, dose-response trial. Lancet Neurol 2020; 19 (1): 38–48, doi: 10.1016/S1474-4422(19)30399-0.
4. Peña-Ceballos J., Moloney P. B., Munteanu T. et al. Adjunctive cenobamate in highly active and ultra-refractory focal epilepsy: a "real-world" retrospective study. Epilepsia 2023 May; 64 (5): 1225–1235, doi: 10.1111/epi.17549.
5. Villanueva V., Santos-Carrasco D., Cabezudo-García P. et al. Real-world safety and effectiveness of cenobamate in patients with focal onset seizures: outcomes from an expanded access program. Epilepsia Open 2023 Sep; 8 (3): 918–929, doi: 10.1002/epi4.12757.