Z Olomouckých hematologických dnů: Zkušenosti s venetoklaxem v léčbě CLL

Evoluce v léčbě chronické lymfocytární leukémie (CLL), tak zněl název satelitního sympozia společnosti Abbvie, které proběhlo v rámci XXXIV. olomouckých hematologických dnů 27. května 2022. Současnou dobu lze ovšem z pohledu vývoje léčby CLL charakterizovat jako revoluční, přičemž jedním z důvodů je zavedení molekuly venetoklaxu do portfolia léků pro toto nádorové onemocnění, jak konstatoval v úvodu sympozia jeho předsedající prof. MUDr. Tomáš Papajík, CSc., z Hemato-onkologické kliniky LF UP a FN Olomouc.

Léčba venetoklaxem v Česku − pilotní data z registru CLLEAR

Jak si stojíme v léčbě venetoklaxem, shrnul v prvním příspěvku prof. MUDr. Michael Doubek, Ph.D., z Interní hematologické a onkologické kliniky LF MU a FN Brno. Léčba CLL se díky venetoklaxu v posledních letech významně mění, hlavním přínosem této terapie je vysoká pravděpodobnost eradikace minimální reziduální nemoci (MRN) a možnost časově omezeného podávání.

Přínosem pro rozhodování o léčebném postupu jsou recentní data z registru CLLEAR (Chronic Lymphocytic Leukemia Registry). Ukazují, že v léčbě 1. linie stále dominuje chemoterapie, do dalších linií však stále více pronikají cílená léčiva jako idelalisib, ibrutinib či venetoklax. K dispozici jsou i pilotní data projektu, v němž se porovnává efekt léčby venetoklaxem oproti kombinaci venetoklax/rituximab u necelé stovky pacientů s relabující/refrakterní (R/R) CLL. Dosavadní výsledky neprokázaly významný rozdíl v léčebné odpovědi, v dosažení remise ani v celkovém přežití u obou skupin. Srovnatelná byla rovněž hematologická toxicita. Data o dosažení MRN zatím nejsou k dispozici. Výsledky potvrzují účinnost venetoklaxu v monoterapii i v kombinaci s rituximabem. Podle profesora Doubka by indikace k podávání venetoklaxu měla být posunuta do časnějších stadií terapie CLL.

Kdy volit režim s venetoklaxem

Tři hlavní důvody proč vybrat režim s venetoklaxem v časově omezené terapii nabídl MUDr. Martin Šimkovič, Ph.D., ze IV. interní hematologické kliniky LF UK a FN Hradec Králové.

Obecně mají časově omezená i kontinuální terapie venetoklaxem své místo v terapii CLL a navzájem se doplňují. Pro volbu časově omezené léčby však existují určité preference. Patří mezi ně:

• dlouhodobá účinnost časově omezené terapie venetoklaxem
• redukce minimální reziduální nemoci
• nákladová efektivita léčby

Dlouhodobá účinnost venetoklaxu při časově omezené léčbě byla potvrzena ve studiích CLL14 (venetoklax + obinutuzumab) a MURANO (venetoklax + rituximab). Recentní data ze studie CLL14 prezentovaná na letošním kongresu EHA navíc ukázala, že 5leté přežití bez progrese (PFS) na léčbě venetoklaxem dosahuje 62,6 %. Jako prediktivní ukazatele PFS byly identifikovány del17p a vysoká nádorová nálož.

Také srovnání kumulativních nákladů na léčbu 1 pacienta ibrutinibem, venetoklaxem a akalabrutinibem v 1. linii terapie CLL vyznívá ve prospěch venetoklaxu, u něhož v 15. měsíci dochází k bodu zlomu a náklady již dále nestoupají, na rozdíl od obou dalších modalit.

Důvody proč zvolit venetoklax pro časově omezenou terapii jsou podle dr. Šimkoviče následující:

• hloubka léčebné odpovědi v 1. linii i u R/R CLL
• vysoká účinnost i při nepříznivém profilu prognostických ukazatelů
• výborná tolerance
• data z dlouhodobého sledování
• nákladová efektivita ve srovnání s dalšími cílenými inhibitory

Nedořešené zůstávají otázky optimální délky terapie (léčba řízená MRN vs. fixní délka terapie) a výběru optimálního partnera pro venetoklax (rituximab, obinutuzumab nebo inhibitor Brutonovy tyrosinkinázy /BTKi/).

Kazuistika – 3. linie léčby u pacienta s mutací TP53

Zkušenost s opakovaným použitím režimu venetoklax + rituximab (VR) ve 3. linii léčby u nemocného s CLL a mutací TP53 demonstroval na případu ze své praxe prof. MUDr. Lukáš Smolej, Ph.D., ze IV. interní hematologické kliniky LF UK a FN Hradec Králové.

Pacientovi (*1966) bez závažných komorbidit (depresivní syndrom v anamnéze) byla diagnostikována CLL v červnu 2010 (stadium Rai III, IGHV nemutovaný, dle fluorescenční in situ hybridizace /FISH/ delece 11q + 13q). V 1. linii léčby byla v období července až listopadu 2010 podána 6 cyklů kombinace fludarabin + cyklofosfamid + rituximab (FCR), po níž došlo ke kompletní remisi. V roce 2014 nastává relaps, pacient je indikován k léčbě kombinací venetoklax + rituximab (VR) v rámci klinické studie MURANO od ledna 2015. Na této kombinaci dosaženo velmi dobré parciální remise s drobnou reziduální lymfadenopatií a negativitou minimální reziduální nemoci (MRN). Užívání venetoklaxu bylo dle plánu ukončeno v květnu 2017. V září 2020 dochází ke 2. relapsu CLL, zpočátku bez indikace k léčbě, pacient následně hospitalizován v únoru 2021 pro rychlou anemizaci při progresi CLL. Subjektivně dominoval anemický syndrom s hodnotou hemoglobinu 51 g/l, není významná leukocytóza. Přítomna generalizovaná lymfadenopatie do 35 mm a masivní infiltrace kostní dřeně při CLL. Zjištěna nově mutace TP53.

Na základě konzultace o dalším postupu v rámci CLL skupiny bylo rozhodnuto zopakovat režim VR (venetoklax s postupným zvýšením dávky na 400 mg/24 měsíců + rituximab 6 aplikací). V rozhodnutí se přihlédlo k preferenci nemocného, nízkému riziku syndromu rozpadu nádoru (TLS) a skutečnostem, že po předchozí léčbě touto kombinací období bez progrese PFS 69 měsíců a remise bez léčby trvala 40 měsíců. Podpůrná léčba zahrnovala i.v. hydrataci, alopurinol, transfuze erytrocytů, faktor stimulující kolonie granulocytů (G-CSF) k udržení absolutního počtu neutrofilů > 1 × 10⁹/l (nemocný měl závažnou neutropenii již před zahájením léčby při masivní infiltraci kostní dřeně); v úvodu přechodně podávána též parenterální výživa a sipping. Pacient byl před zahájením aplikace rituximabu očkován proti COVID-19. Léčba venetoklaxem byla zahájena v únoru 2021.

Komplikace během léčby zahrnovaly během navyšování dávky venetoklaxu přechodné mírné elektrolytové abnormality nesplňující kritéria pro TLS a neutropenii řešenou pomocí G-CSF. V dubnu 2021 pacient prodělal klostridiovou a rotavirovou kolitidu, přeléčen metronidazolem, léčba venetoklaxem byla přerušena na 14 dnů. V únoru 2022 bylo pro respirační infekt podávání venetoklaxu přerušeno na 7 dnů.

Během léčby venetoklaxem + rituximabem došlo k rychlé normalizaci a kompletní regresi lymfadenopatie dle CT trupu. Poslední ambulantní kontrola proběhla v 5/2022. Pacient se cítí dobře, je bez infekcí, s normální kvalitou života; fyzikální nález je normální, bez hmatné lymfadenopatie či splenomegalie. Laboratorně: leukocyty 8,3 × 10⁹/l; hemoglobin 153 g/l; MCV 91 fl; trombocyty 210 × 10⁹; absolutní počet neutrofilů 5,6 × 10⁹. Minimální reziduální nemoc hodnocená vícebarevnou průtokovou cytometrií z periferní krve je pod mezí detekce. Léčba venetoklaxem 400 mg/den pokračuje, další kontroly plánovány po 3 měsících. Předpokládá se ukončení léčby venetoklaxem v květnu 2023, poté kontrolní vyšetření CT + MRN.

Profesor Smolej na závěr svého sdělení shrnul, že tato kazuistika demonstruje velmi dobrou účinnost opakované léčby režimem venetoklax + rituximab v rámci 3. linie. Nedílnou součástí terapie je kvalitní podpůrná léčba, v tomto případě zejména prevence syndromu rozpadu nádoru a hemosubstituce v úvodu, dále prevence a léčba neutropenie pomocí G-CSF, péče o výživu a včasné řešení infekčních komplikací. U nemocného došlo k rychlé úpravě hematologických parametrů a normalizaci kvality života. Během režimu VR byla 2× krátce přerušena léčba venetoklaxem z důvodu infekčních komplikací. Přes vysoce nepříznivé prognostické faktory bylo v tomto případě dosaženo kompletní remise s hodnotou minimální reziduální nemoci pod mezí detekce.

    

MUDr. Andrea Skálová
redakce proLékaře.cz

   

Reference:
Al-Sawaf O., Zhang C., Robrecht S. et al. Venetoclax-obinutuzumab for previously untreated chronic lymphocytic leukemia: 5-year results of the rendomized CLL14 study. EHA, 2022. Dostupné na: https://library.ehaweb.org/eha/2022/eha2022-congress/357012/othman.al-sawaf.venetoclax-obinutuzumab.for.previously.untreated.chronic.html