Venetoklax v léčbě leukémie v roce 2022: Co je nového?

„Jak změnit život pacientů s CLL a AML?“ Tato otázka byla použita jako název sympozia, které tvořilo součást odborného programu Pražských hematologických dnů 2022, jež se konaly v prezenční formě v hotelu Clarion v pražských Vysočanech. Odpovědět na ni se ve svých sděleních snažili prof. MUDr. Lukáš Smolej, Ph.D., a prof. MUDr. Pavel Žák, Ph.D., oba ze IV. interní hematologické kliniky LF UK a FN Hradec Králové.

Jak v úvodu sympozia konstatoval prof. MUDr. Michael Doubek, Ph.D., jenž předsedal panelu řečníků, v léčbě chronické lymfocytární leukémie (CLL) stále vzrůstá význam cílené perorální léčby. Inhibice Brutonovy tyrosinkinázy BTK (BTK) i fosfatidylinositol-3-kinázy (PI3K) vyžaduje dlouhodobost, naproti tomu perorální inhibitor proteinu bcl-2 venetoklax nabízí možnost časově omezené terapie a k tomu eradikaci minimální reziduální nemoci (MRD – minimal residual disease).

Kombinace obsahující venetoklax u CLL
Na profesora Doubka navázal profesor Smolej s tím, že kombinované režimy zahrnující venetoklax představují vysoce účinnou možnost terapie CLL: v 1. linii se osvědčují venetoklax s obinutuzumabem (režim VG), u R/R CLL venetoklax s rituximabem (režim VR). Podstatnou zprávou je, že oba režimy nyní mají úhradu v Česku.

Uvedené léčebné kombinace ukazují příznivý bezpečnostní profil a jejich výhody představují například již zmíněné časové omezení léčby i dosažení nepřítomnosti minimální reziduální nemoci, kromě toho s jejich užíváním nejsou spojeny kardiální nežádoucí účinky ani riziko krvácení, jež jsou naopak pozorovány při podávání inhibitoru BTK (BTKi). Na druhou stranu se při jejich podávání více než při inhibici BTK vyskytuje neutropenie. Pro ukazatel přežití bez progrese (PFS) má při terapii pomocí režimů VR či VG prediktivní význam mutační status TP53, stejně jako u BTKi, navíc ale také genu pro těžký řetězec imunoglobulinu (IgHV). Otázkou zůstává optimalizace přístupu u pacientů s vysoce nepříznivou prognózou, zejména s přítomností aberace TP53.

Studie MURANO: režim VR u R/R CLL
Kombinace venetoklax + rituximab byla porovnávána s kombinací bendamustin + rituximab (režim BR) u pacientů s R/R CLL ve studii fáze III MURANO, jež byla prezentována již na kongresu ASH 2020 (Kater et al., Blood 2020). Zúčastnilo se jí 389 pacientů, kteří za sebou měli minimálně 1−3 linie terapie. Kombinace VR významně zlepšila PFS: medián 54 vs. 17 měsíců, po 4 letech bylo bez progrese 57 vs. 5 % probandů (poměr rizik [HR] 0,19; p < 0,0001). Medián doby sledování činil 59 měsíců. Ukázalo se, že délka doby bez progrese závisí na mutačním statusu genu pro IgHV i TP53. V rameni VR byl též pozorován významně větší podíl pacientů bez zjištěné minimální reziduální nemoci (MRD−: 62 vs. 13 %).

Analýza dat po 5 letech prokázala signifikantně lepší celkové přežití (po 5 letech bylo naživu 82 vs. 62 % pacientů; HR 0,40; p < 0,0001) a nepřinesla žádné nové nálezy stran nežádoucích příhod.

Analýzy ze studie MURANO prezentované během ASH 2021 (Kater et al., Blood 2021) hodnotily genové mutace u jedinců s přítomnou MRD (MRD+). Ukázaly pomalejší růst CLL klonu při podávání VR oproti BR a dále mimo jiné rovněž potvrdily vliv mutací v IGHV, TP53 a nádorové nálože.

Na ASH 2021 byla prezentována také observační studie VeRVe (Rossi et al., Blood 2021), kde kombinaci VR užívalo 94 nemocných s R/R CLL, z nichž 34 % bylo předléčeno inhibitorem signalizace B-buněčného receptoru (BCRi). Skupina, která dříve užívala BCRi, měla po 12 měsících o něco horší výsledky z hlediska PFS i celkového přežití (OS): PFS 95 vs. 76 % u pacientů předléčených BCRi; OS 95 vs. 79 % u pacientů předléčených BCRi).

Studie CLL14: režim VG v 1. linii léčby CLL
Studie fáze III CLL14 prezentovaná v rámci kongresu EHA 2021 (Al-Sawaf et al., EHA 2021) porovnávala u 432 pacientů s neléčenou aktivní CLL kombinaci obinutuzumabu buď s venetoklaxem (VG), nebo s chlorambucilem. Větev léčená kombinací VG ukázala významné prodloužení PFS: po 4 letech v ní nebylo dosaženo mediánu PFS, oproti 36 měsícům ve druhé větvi; k progresi nedošlo u 74 vs. 35 % účastníků (HR 0,33; p < 0,0001). Na PFS i v této studii měly vliv mutace IGHV a TP53. Při podávání režimu VG významně stoupl podíl kompletních remisí.

Kombinace obsahující venetoklax u AML
Na pokroky v léčbě AML při použití kombinace zahrnující venetoklax se následně zaměřil profesor Žák. Ve své prezentaci upozornil na nové terapeutické možnosti u AML, které jsou v Česku v roce 2022 dostupné: monoklonální protilátka anti-CD33 gemtuzumab ozogamicin, inhibitory FLT3 (midostaurin, gilteritinib), liposomální cytosinarabinosid (ara-C) + daunorubicin (CPX 351) a perorální inhibitor bcl-2 venetoklax, selektivně působící molekula, která indukuje apoptózu maligních buněk.

Hlavními faktory ovlivňujícími vznik AML jsou věk (přes 56 % pacientů je v době stanovení diagnózy starších 65 let), kouření, geneticky podmíněné syndromy či abnormality, hematologická onemocnění (myelodysplastický syndrom /MDS/, myeloproliferativní syndrom /MPS/), expozice chemikáliím (např. benzenu či formaldehydu) a radiaci (včetně radioterapie). Faktor vyššího věku přitom přednášející zdůraznil.

Indikace VEN + AZA/DEC u AML
V kombinaci s azacitidinem (AZA) nebo decitabinem (DEC) je venetoklax indikovaný k léčbě dospělých pacientů s nově diagnostikovanou AML, kteří nejsou způsobilí k intenzivní chemoterapii.

Vhodnost zkombinování venetoklaxu s azacitidinem či cytarabinem (známým též jako cytosinarabinosid /ara-C/) ukázala již řada studií AML ex vivo – AZA i ara-C potencovaly efekt VEN. Navíc bylo v nepřímém porovnání prokázáno, že u starších pacientů jsou efektivnější kombinace azacitidinu či decitabinu s venetoklaxem (VEN + AZA/DEC; Pratz et al., EHA 2017) než monoterapie azacitidinem (Dombret et al., Blood 2015) nebo decitabinem, popřípadě nízkodávkovým cytarabinem (LDAC) (Kantarjian et al., J Clin Oncol 2012). Ukázalo se, že užívání kombinace VEN + AZA/DEC bylo spojeno s následujícími výsledky:

Významně větší podíl pacientů, kteří dosáhli kompletní remise nebo kompletní remise s neúplným zotavením kostní dřeně (CR/CRi): 68 % vs. 27,8 % na AZA v monoterapii, 17,8 % na DEC v monoterapii a 7,9 % na LDAC v monoterapii).
Významné prodloužení OS: v rameni léčeném kombinací s VEN nebylo dosaženo mediánu OS a 70 % probandů bylo naživu po 1 roce vs. mOS 10,4 měsíce na AZA v monoterapii, 7,7 měsíce na DEC v monoterapii a 5,0 měsíců na LDAC v monoterapii.
Studie VIALE A doložila účinnost venetoklaxu při podávání s AZA porovnáním kombinace VEN + AZA versus AZA + placebo. V rameni léčeném režimem VEN + AZA byl vyšší medián OS (14,7 vs. 9,6 měsíce; HR 0,66; p < 0,001), navíc ve skupině užívající VEN + AZA po 1 cyklu dosáhlo kompletní remise + kompletní remise s částečným hematologickým zotavením (CR/CRi) 43 % účastníků po 1 měsíci a 65 % po 7 cyklech. Lepších výsledků OS dosáhli pacienti se středně nepříznivou cytogenetikou a také nemocní se sekundární AML.

Účinnost prokázala rovněž kombinace venetoklaxu s decitabinem, a to ve studii fáze Ib M14-358 (CR/CRi 74 %).

V závěru se přednášející zastavil u studie, která byla provedena v americké reálné praxi a prezentována během výročního setkání ASH 2021 (Vachhani, Blood 2021). Na souboru pacientů s nově diagnostikovanou AML bylo zjištěno, že většina jich užívala modifikace dávky VEN z důvodu toxicity, přičemž u těchto nemocných se projevoval trend delší doby trvání léčby a delšího OS. Tato pozorování podle názoru autorů studie zdůrazňují důležitost pečlivého managementu léčby venetoklaxem k optimalizaci výsledků u konkrétního pacienta.

   

Eva Srbová
redakce proLékaře.cz