Nulové krvácení je u hemofilie A reálným cílem
Prognóza i kvalita života pacientů s hemofilii A se během posledních dekád zcela dramaticky proměnila. První léčiva vyrobena z krevní plazmy se na trhu objevila v 70. letech 20. století, rekombinantní faktor VIII (FVIII) je dostupný od 80. let a od roku 2012 jsou k dispozici jeho rekombinantní přípravky s prodlouženým poločasem. „Současným trendem jsou pegylované přípravky s prodlouženým biologickým poločasem. Zatímco v ještě nedávné minulosti se jako terapeuticky cil udávalo snížení frekvence krvácení, v současnosti můžeme být výrazně ambicióznější a naším cílem je zamezit krvácení jako takovému. Plošně se ho zatím dosahovat nedaří, již dnes ale vůbec nekrvácí asi polovina hemofiliků A v kontrolovaném prostředí klinických studií a podle dat z Českého národního hemofilického programu asi pětina děti a třetina dospělých v prostředí reálnem. Jedním z registrovaných pegylovaných rekombinantních FVIII je turoctocog alfa pegol v přípravku Esperoct (N8‑GP),“ sdělil na letošních Pařízkových dnech v Ostravě doc. MUDr. Jan Blatny, Ph.D., z odděleni dětské hematologie FN Brno. Tuto část programu podpořila společnost Novo Nordisk.
N8‑GP se skládá z rekombinantní molekuly FVIII, na jejíž beta doméně je napojen polyethylenglykol (PEG) o velikosti 40 kDa. Celý komplex je chemicky vysoce stabilní a může být skladován při relativní vlhkosti 75 % při teplotě až 40 °C po dobu až 3 měsíců, při pokojové teplotě až 1 rok. Látka je Evropskou lékovou agenturou schválena v indikaci prevence a léčby krvácení u hemofiliků A od 12 let věku. Dávkování je jednotně 50 IU/kg 1× za 4 dny.
Účinnosti a bezpečnosti N8‑GP se věnovala prof. Silva Zupančić Šalek z univerzitní nemocnice v chorvatském Záhřebu. „Data pro použití N8‑GP pocházejí zejména ze série klinických studií zaštítěných programem Pathfinder, do kterého se dosud během 5 let zapojilo celkem 270 pacientů. Ve studii Pathfinder 1 fáze I/II byla hodnocena především farmakokinetika a bezpečnost, studie III. fáze Pathfinder 2 hodnotila už i účinnost léku u dospělých a adolescentů od 12 let a postupně přešla do první části dlouhodobé extenze. Na péči o hemofiliky, kteří vyžadují chirurgické zákroky, se zaměřila studie Pathfinder 3 a pediatrické populaci se věnovala Pathfider 5 a její prodloužení. V současné době probíhají studie Pathfider 6 a 8,“ komentovala tento rozsáhlý program klinického hodnocení profesorka Zupančić Šalek.
Již ve studii Pathfinder 1 se ukázalo, že N8‑GP má dobrý bezpečnostní profil a je dobře tolerovaný až do dávkování 75 IU/kg, dále že jeho použití vede k prodloužení biologického poločasu oproti nepegylovanému přípravku 1,6× a plazmatická aktivita se udržuje nad 1 % po dobu 6,5 dne. V otevřené mezinárodní nerandomizované klinické studii Pathfider 2 dostávali již dříve léčení nemocní s těžkou hemofilií A N8‑GP buď v režimu on‑demand (n = 12), nebo profylakticky (n = 175) po dobu až 1,8 roku. Subjekty v profylaktické větvi dostávaly N8‑GP v dávce 50 IU/kg každé 4 dny, krvácení bylo léčeno jednorázovými dávkami 20–75 IU/kg. Hemofilici užívali N8‑GP po dobu 14 114 expozičních dnů, což odpovídá 159 pacientským rokům. Medián roční míry krvácení (ABR) byl v profylaktické větvi 1,33 s tím, že nulového krvácení se povedlo dosáhnout u 40 % pacientů. Přitom plných 84 % krvácení v celém souboru se povedlo vyřešit jedinou injekcí, 95 % krvácení potom maximálně 2 aplikacemi. Přípravek N8‑GP byl velmi dobře tolerován a ve studii nebyla pozorována žádná tromboembolická příhoda, inhibitor proti FVIII vyvinul během sledování jen 1 pacient.
Z profylakticky léčených pacientů následně 143 pokračovalo do první části prodloužení Pathfinder 2, v jehož rámci byla podskupina 55 z nich randomizována buď k dávkování 50 IU/kg 1× za 4 dny, nebo k 75 IU/kg 1× za 7 dní. „Z těchto dat vyplynulo, že zatímco ve skupině, která přípravek dostávala jednou za 4 dny, odpovídala průměrná plazmatická aktivita FVIII před dalším podáním 3,1 %, ve skupině léčené jednou týdně to bylo 1,2 %. Podle farmakokinetického modelu byla při dávkování 50 IU/kg jednou za 4 dny dosažena aktivita FVIII nad 5 % po 90 % času, a těžcí hemofilici se tak klinicky dostali do pásma středně těžké nebo lehké hemofilie. Světová federace pro hemofilii přitom doporučuje cílovou aktivitu FVIII dlouhodobě nad 3 %,“ uvedla prof. Zupančić Šalek.
Své sdělení ilustrovala několika kazuistikami chorvatských pacientů zapojených do programu Pathfinder. Hovořila o tehdy 29letém muži s cílovým kloubem levého kolene, který do studie Pathfinder 2 vstoupil v roce 2012. Zprvu samozřejmě dostával N8‑GP v dávce 50 IU/kg 1× za 4 dny, v extenzi byl ale v roce 2015 randomizován k podávání 75 IU/kg 1× týdně. „Snížení dávkování tomuto mladému muži vůbec neprospělo, opakovaně krvácel a ve shodě s protokolem studie (≥ 2 spontánních krvácení během 8 po sobě následujících týdnů) byl opět převeden na původní dávkovací režim. V roce 2016 prodělal torzi varlete, která si vyžádala akutní chirurgický výkon. V takovém případě se počítá každá hodina do zákroku a nebylo možné čekat do druhého dne od podání přídatné dávky N8‑GP dle doporučeného postupu při perioperativním managementu hemofiliků A. Operován byl ještě během stejného dne bez jakýchkoliv komplikací. Souhrnně od roku 2012 v období, kdy přípravek dostával jednou za 4 dny, nezaznamenal žádné krvácení a jeho cílový kloub se upravil během prvního roku od zahájení podávání,“ popsala profesorka Zupančić Šalek.
„N8‑GP jsme úspěšně použili i u staršího pacienta, kterému při vstupu do studie Pathfinder 2 v roce 2013 bylo 61 let a cílovými klouby byly oba kotníky. V roce 2018 přešel do studie Pathfinder 8. Po celou dobu sledování dostával přípravek v dávce 50 IU/kg jednou za 4 dny. Také u něj se cílové klouby zcela upravily, nezaznamenal žádné další krvácení a velmi si, i kvůli pokročilejšímu věku, pochvaloval sníženou frekvenci podávání injekcí,“ pokračovala autorka sdělení dalším případem.
Její poslední kazuistika pak popisovala případ 44letého muže s cílovými klouby obou loktů. Také on vstoupil v roce 2013 do Pathfinder 2 s dávkováním N8‑GP 50 IU/kg jednou za 4 dny, ze kterého volně přešel do Pathfinder 8. V roce 2014 potřeboval subakutní chirurgické ošetření perianálního abscesu s drenáží. Nemocný dostal 1 dávku N8‑GP den před výkonem, který proběhl bez komplikací, další mimořádné podání přípravku nebylo vyžadováno. Také on nezaznamenal během celého sledovaného období žádné spontánní krvácení a vykazoval významně zlepšenou kvalitu života.
Nejen bezpečnosti N8‑GP a kvalitě života léčených pacientů se věnovala MUDr. Ester Zápotocká z Kliniky dětské hematologie a onkologie 2. LF UK a FN Motol v Praze. Na začátku svého vystoupení pohovořila o vlastnostech preparátu: „Pegylace není zcela nový koncept, první pegylovaná léčiva se na trhu objevila již v 80. letech 20. století a v současné době jich je více než 20 napříč indikačním spektrem. Pegylace prodlužuje biologický poločas jednotlivých přípravků, kromě toho ale může také zvyšovat cirkulující množství proteinů a dalších molekul, upravovat solubilitu léčiv, chránit je před inaktivací biologickými mechanismy organismu a snižovat jejich imunogenitu. Pegylace zároveň zvyšuje hydrodynamický objem léčiv, uzavírá je zjednodušeně do určité ochranné kapsy, a zajišťuje jim tak vyšší stabilitu. Pegyláty jsou široce užívány i mimo medicínu, například v zubních pastách nebo šamponech, a populace je vůči nim často senzitizována a tvoří proti nim protilátky,“ upozornila přednášející.
„Velikost použitých pegylátů je variabilní. V přípravku N8‑GP je obsažen PEG o velikosti 40 kDa, což vychází z několika farmakokinetických studií, které mimo jiné potvrdily, že s velikostí pegylace se biologický poločas sice prodlužuje, nad 80 kDa však už další zvětšování nepřináší delší efekt. Velikost 40 kDa přitom vykazovala optimální vlastnosti s dostatečnou dobou prodloužení účinku. Pegylace neměla vliv na aktivitu FVIII ani ostatní složky koagulační kaskády. PEG je dle dostupných studií z tkání dobře vyplavován a je eliminován především játry, částečně ledvinami. Clearance je konzistentní pro samotný PEG i pro PEG navázaný v přípravku N8‑GP,“ dodala MUDr. Zápotocká.
Dále připomněla, že napříč klinickým programem Pathfinder bylo 270 subjektů látce vystaveno celkem > 80 000 dnů. Během této doby nebyl zaznamenán žádný klinicky významný bezpečnostní signál a nevyskytla se žádná tromboembolická příhoda ani anafylaktická reakce. Výsledky sledovaných laboratorních parametrů a dalších vyšetření neindikovaly signifikantní změny spojené s léčbou přípravkem N8‑GP a incidence nežádoucích příhod byla stejná nebo nižší ve srovnání s očekávanou incidencí ve sledované populaci. Inhibitor proti FVIII ve studii Pathfinder 2 vyvinul pouze 1 pacient po 93 expozičních dnech, jednalo se o 18letého afroamerického mladíka s inverzí intronu 22. Popsaná frekvence přítomnosti inhibitoru tak opět nevybočovala z obvykle sledované míry u této skupiny pacientů.
„Relativně častá však byla přítomnost protilátek proti PEG. V souhrnné analýze Pathfinder 2 a první části její extenze byly anti‑PEG protilátky detekovány u 11,8 % účastníků (n = 22). U 13 pacientů přitom byly protilátky pozorovány před zahájením léčby a více než polovina z nich je měla v průběhu studie opět negativní, 9 pacientů vyvinulo anti‑PEG protilátky v průběhu studie. I u nich ale většinou spontánně vymizely. Zdá se, že vzhledem k ubikvitně používané pegylaci jsou tyto protilátky v populaci přechodně běžně přítomné, v programu Pathfinder ovšem nebyl zaznamenán žádný signál, že by anti‑PEG měly jakýkoli vliv na aktivitu FVIII nebo účinnost přípravku N8‑GP,“ podotkla autorka sdělení.
Pacienti léčení N8‑GP v dotaznících udávali shodně buď stejnou, nebo lepší kvalitu života (QoL) od nasazení FVIII s prodlouženou dobou účinku. Oceňovali zejména frekvenci injekcí pouze jednou za 4 dny. „Lepší kvalitu života udávali hlavně dospělí pacienti a rodiče adolescentů, a to v doménách jako fyzické zdraví, možnost provozování sportovních aktivit, sociální vztahy, rodinné vztahy, celková pohoda nebo vyhlídky do budoucnosti. Samotní dospívající reportovali spíše shodné výsledky, což ale může souviset s jejich celkovým mentálním nastavením a obecným nezájmem o dotazníkové šetření v této demografické skupině. Navíc se jednalo o populaci, která byla zpravidla velmi kvalitně léčena již před vstupem do studie,“ uzavřela MUDr. Zápotocká.
Převzato z Medical Tribune 2020; 16 (6). Redakčně upraveno.
