Jaké klinické projevy může mít v Česku deficit alfa-1-antitrypsinu?

V průběhu Hradeckých pneumologických dnů 2022 zazněla mimo jiné přednáška věnovaná deficitu alfa-1-antitrypsinu (AAT). Zařazena byla do bloku prezentací o nemocech s bronchiální obstrukcí, neboť dominantním projevem této vzácné choroby je plicní emfyzém. Přednášející MUDr. Eva Voláková z Kliniky plicních nemocí a tuberkulózy LF UP a FN Olomouc se věnovala jejím klinickým manifestacím. 

Úvod

Hlavní úlohou alfa-1-antitrypsinu je neutralizovat působení proteolytických enzymů, mimo jiné elastázy tvořené neutrofily, která má destrukční vliv na plicní tkáň a zodpovídá za vznik emfyzému. AAT je tvořen především v hepatocytech a krevní cestou dopravován do plic. Jeho deficit je geneticky podmíněn, přičemž gen pro AAT je lokalizován na dlouhém raménku chromosomu 14. V současnosti se udává, že je známo kolem 100–150 defektních alel, z nichž jen některé jsou spojeny s rozvojem plicního emfyzému.

Projevy mutací genu pro AAT

Rozlišovány jsou různé homo- a heterozygotní formy genu pro AAT. Při tzv. nulové variantě se alfa-1-antitrypsin tvoří jen minimálně. Osoby, u nichž se vyskytuje, nemají detekovatelnou hladinu AAT v plazmě a obvykle mívají nejvýraznější plicní postižení. Zároveň u nich není přítomno postižení jater, neboť jeho princip spočívá v apoptóze hepatocytů vlivem defektního AAT.

Existuje také řada mutací, při nichž je hladina AAT v normě, avšak není dostatečně účinný. Je také potřeba počítat s faktem, že hladina AAT se v průběhu času mění. Mezi zatěžující situace patří kromě infekcí a různých zánětů rovněž kouření. Chronický zánět dlouhodobě zvyšuje potřebu alfa-1-antitrypsinu a jde o jeden z faktorů přispívajících k tomu, že u kuřáků bývá postižení výraznější. Podle slov přednášející mezi nejčastěji uváděné projevy deficitu AAT vídané v praxi patří bronchiektázie, jinak nevysvětlitelné jaterní onemocnění nebo například panikulitida.

Léčba pacientů s postižením plic

V současnosti lze pacientům s plicním postižením vzniklým na podkladě deficitu alfa-1-antitrypsinu nabídnout léčbu, a sice substituci – intravenózní dodání AAT získaného derivací krevní plazmy dárců. Přestože tento přípravek je známý zhruba od 80. let 20. století, centrová léčba je dostupná až od roku 2016, kdy byly publikovány výsledky registračních randomizovaných studií, které jednoznačně prokázaly, že tento terapeutický postup dokáže zlepšit prognózu pacientů. Pacienti, u nichž je indikovaný, musejí splňovat potřebná kritéria. Cílem terapie je zvýšit plazmatickou hladinu AAT.

Registrační studie probíhala ve 2 fázích − první byla kontrolovaná placebem, ve druhé byli aktivně léčeni všichni pacienti, kteří o to projevili zájem. Již v první fázi došlo k výraznému rozevření nůžek mezi studijními rameny – úbytek plicních tkání u pacientů, kteří substituci AAT nedostávali, byl mnohem výraznější než u léčených. A i když ve druhé fázi již byli léčeni všichni a úbytek tkáně u dříve neléčených se zpomalil, probandi z původní placebové větve nedosáhli takových výsledků jako ti, kteří byli aktivně léčeni i v první fázi. „Je jasné doložitelné, že čím dříve se tato léčba zahájí, tím více z ní pacient profituje,“ konstatovala přednášející.

Soubor pacientů z FN Olomouc

V experimentální laboratoři Kliniky plicních nemocí a tuberkulózy LF UP a FN Olomouc byly vyšetřovány 2 z nejčastějších mutací vyskytujících se v české populaci v souboru 17 pacientů se sníženou hladinou AAT, kteří prošli tímto pracovištěm. U 3 z pacientů, kteří sem byli referováni odjinud, byla hladina AAT v normě, což jen potvrzuje, že se skutečně může v průběhu času měnit. Výraznější klinicky významný deficit byl zachycen u 4 ze zmíněných 17 jedinců.

V souboru převažovali muži (53 %), průměrný věk činil 40 let (11−85). Jen u 2 pacientů bylo prokázáno významné snížení plicních funkcí, u 35 % probandů byly v normě. Typickou chronickou obstrukční plicní nemoc (CHOPN) měli 4 pacienti, a to 3 bývalí kuřáci a 1 nekuřačka. Mezi pacienty patřili mladí muži s recidivujícími pneumothoraxy, kteří měli jen lehce sníženou hladinu AAT, nicméně i u nich byly zachyceny patologické mutace. Dále se jednalo nemocné s klinickým obrazem astmatu, kašlem, onemocněním spojeným s alergiemi a klinicky se projevujícím jako astma – u těchto pacientů nebylo zaznamenáno významné snížení plicních funkcí. Zaznamenány byly rovněž opakované infekty dýchacích cest.

Kazuistika

Přednášející následně prezentovala příběh ženy, kterou označila za příklad méně typického pacienta. Nemocná byla od dětství léčena kvůli juvenilní artritidě, užívala kombinaci imunosupresiv a v roce 2009, tj. ve věku 39 let, byla v této souvislosti poprvé vyšetřena na specializovaném pracovišti, a sice před nasazením biologické léčby (anti-TNF). V rámci sledování tohoto systémového onemocnění byla vyšetřena opakovaně v roce 2011, kdy byl zachycen pokles transfer faktorů a bylo vysloveno podezření na intersticiální postižení související s uvedeným systémovým onemocněním. V dokumentací ze zmíněné doby se nachází i zpráva od dermatologa s vyhodnocením stavu jako erythema nodosum. Deficit AAT byl prokázán až o další 4 roky později, kdy došlo k poklesu ventilačních hodnot a náhle se objevila těžká obstrukční ventilační porucha. Emfyzémové změny byly rovněž přítomné, avšak nevýrazně. Od roku 2016 pacientka užívá léčbu a roční úbytek FEV₁ činí asi 120 ml.

Co říká český registr?

Již zmíněná centrová léčba je v Česku svázána s národním registrem. Podle publikace z roku 2020 je v něm zahrnuto 113 pacientů, převažují muži a podíl nemocných s CHOPN je podle slov přednášející větší než ve výše popsaném souboru vyšetřovaném na jejím pracovišti. Ani v národním registru nemá čtvrtina pacientů žádné prokazatelné plicní onemocnění, případně je možné, že tato nemoc probíhá s jiným klinickým obrazem, bez těžkého emfyzému – například s obrazem astmatu či bronchiektázií. Většinu pacientů s těžším onemocněním tvoří kuřáci. Nějakou zkušenost s léčbou mělo v době publikace dat z registru 42 pacientů.

   

Eva Srbová
redakce proLékaře.cz