EAHAD 2024: Fresh results of paradigm5 and 6 studies confirm safety and efficacy of N9-GP
Nonacog beta pegol (N9-GP) is a recombinant factor IX with an extended half-life. Its properties allow for the maintenance of a satisfactorily high level of FIX with intravenous application once a week. At the 17th Annual Congress of the European Association for Haemophilia and Allied Disorders (EAHAD), held in early February 2024 in Frankfurt, new findings on this treatment were presented during a satellite symposium by Novo Nordisk.
Zlepšující se výsledky léčby, přesto přetrvávající rezervy v kvalitě života pacientů
První sdělení přednesla dr. Sonata Šaulytė Trakymienė z Vilniuské univerzity. V úvodu shrnula vývoj léčby pacientů s hemofilií. Zmínila uspokojivě rostoucí počet pacientů na profylaxi a v důsledku toho snižující se roční míru krvácení (ABR). I přes tento příznivý vývoj však bylo v retrospektivní studii CHESS II (Cost of Haemophilia in Europe: a Socioeconomic Survey II) zjištěno, že 82 % těžkých hemofiliků trpí chronickou bolestí a u 71 % je zaznamenána ABR ≥ 2. Dle guidelines Světové hemofilické federace (WFH) je proto údolní (trough) hladina FIX 1–3 % nedostatečná a neumožňuje dostatečnou prevenci občasného klinického či subklinického krvácení.
U většiny hemofiliků B má onemocnění nepříznivý vliv na způsob trávení volného času. Uvádějí problémy s dostupností a skladováním léků během dovolených i při provozování rekreačních a sportovních aktivit. Nedostatečná adherence k léčbě může být dána nepohodlím vyplývajícím z intravenózní aplikace faktorové léčby. I přes dobré výsledky současné terapie mají dětští pacienti s hemofilií vyšší riziko emočních poruch než jejich vrstevníci s jinými chronickými chorobami. Poměrně překvapivé zjištění potom vyplývá ze studie B-HEROS, dle které pacienti se středně těžkou hemofilií B uvádějí horší kvalitu života v důsledku zdravotních potíží v porovnání s pacienty s lehkou nebo naopak těžkou formou nemoci na profylaktické léčbě.
Nejčerstvější výstupy ze studií paradigm5 a 6 k účinnosti N9-GP
O dosud nepublikovaných výsledcích studií paradigm5 a 6 hovořil profesor pediatrie Manuel Carcao z Torontské univerzity. Obě studie sledovaly bezpečnost a efektivitu N9-GP, byly jednoramenné a nezaslepené.
Do studie paradigm5 bylo zařazeno 25 chlapců maximálně 12 let starých (medián věku 7 let), kteří již byli minimálně 50 dní exponovaní léčbě některým z přípravků s FIX (tj. „předléčení“). Studie probíhala od května 2012 a sledování trvalo cca 11 let. Do studie paradigm6 potom bylo zařazeno 50 chlapců (medián věku 1 rok), s maximálně 3 dny expozice přípravkům s FIX (tj. „nepředléčení“). Paradigm6 byla zahájena v červenci 2014 a skončila v říjnu 2022, sledování tedy trvalo cca 8 let.
Genetický profil pacientů byl u obou studií podobný. Výskyt missense mutací, u kterých je riziko vzniku inhibitoru nižší, činil 40–50 %. U 21–24 % jedinců byla detekována přítomnost nonsense mutací, jež jsou spojeny s vyšším rizikem vzniku inhibitoru.
V rámci studií byl N9-GP podáván v profylaktickém schématu 40 IU/kg 1× týdně intravenózně. V případě krvácení se aplikovala dávka 40 IU/kg (resp. 80 IU/kg u závažného krvácení).
U obou studií byla primárním sledovaným parametrem imunogenicita přípravku (tj. incidence inhibitoru). Zatímco ve studii paradigm5 nebyl dle očekávání v jejím průběhu zaznamenán žádný případ výskytu inhibitoru, ve studii paradigm6 s „nepředléčenými“ pacienty došlo ke vzniku inhibitoru u 4 z 50 účastníků (8 %). Výskyt inhibitoru v tomto rozsahu byl očekávaný, při terapii ostatními druhy preparátů s FIX je situace podobná. Jednalo o pacienty s rizikovějším genetickým profilem pro vznik inhibitoru – 3 byli nosiči nonsense mutace, čtvrtý byl nosičem rozsáhlé delece v genu pro FIX.
Sekundárně byla v obou studiích hodnocena bezpečnost a efektivita přípravku jak při dlouhodobé profylaxi, tak v rámci léčby krvácení. V obou studiích byla prokázána výborná účinnost profylaktické léčby s dostatečně vysokou údolní (trough) hladinou FIX (její průměrná hodnota činila ve studii paradigm5 18,1 %, v paradigm6 15,6 %). Hodnoty údolní hladiny lehce rostly se stoupajícím věkem sledovaných pacientů. Hladina léku 30 minut po infuzi dosahovala 60–70 %. Adherence pacientů k léčbě byla díky aplikaci 1× týdně velmi vysoká.
Pro vysokou efektivitu N9-GP svědčí nízké hodnoty ABR po celou dobu sledování – ve studii paradigm5 to bylo 0,85, ve studii paradigm6 dokonce 0,65. Naprostá většina krvácení byla zaléčena 1 mimořádnou aplikací přípravku N9-GP.
Bezpečnostní profil terapie N9-GP
Výskyt nežádoucích příhod (AEs) v obou studiích nepřevýšil očekávanou míru a nejednalo se o neočekávané AEs.
V rámci sledování bezpečnosti léku nebyla pravidelným měřením zjištěna akumulace polyethylenglykolu (PEG), hodnoty v plazmě byly po celou dobu sledování stabilní.
U pacientů nebyl prokázán negativní vliv preparátu na jaterní a ledvinné funkce. Zároveň byla prováděna pravidelná neurologická vyšetření (testy hodnotící koordinaci, jemnou motoriku, funkci hlavových nervů, poruchy chůze, svalové síly či svalového tonu) a vyšetření kognitivních funkcí. Výsledky byly shrnuty v rámci projektu eTHINK (Evolving Treatment of Haemophilia’s Impact on Neurodevelopment, Intelligence and other Cognitive Functions) a prezentovala je Helle Host z výzkumné sekce společnosti Novo Nordisk. U zaznamenaných AEs týkajících se oblasti centrální nervové soustavy (CNS) nebyla zjištěna souvislost s podávaným přípravkem N9-GP a nebyla prokázána ani korelace s hladinou PEG.
Výše zmíněné výsledky obou studií potvrdily výbornou efektivitu i bezpečnost léčby přípravkem N9-GP.
MUDr. Eva Havlová
Ústav klinické biochemie a hematologie LF UK a FN Plzeň
Did you like this article? Would you like to comment on it? Write to us. We are interested in your opinion. We will not publish it, but we will gladly answer you.