Perioperační podávání koncentrátů obsahujících jak von Willebrandův faktor (vWF), tak i faktor VIII (FVIII) u pacientů s vWD bylo historicky založeno na měření plazmatické koncentrace FVIII, které je dostupnější a bylo považováno za významnější. V současnosti se však doporučuje také měření aktivity vWF v průběhu prvních 36 pooperačních hodin, neboť je vWF zásadní pro primární hemostázu a uzavření rány. Významná interindividuální variabilita ve farmakokinetice koncentrátů vWF/FVIII vede k tomu, že se při jejich perioperačním podání často dosahuje plazmatických koncentrací mimo žádoucí terapeutické rozmezí, což zvyšuje riziko krvácivých i trombotických komplikací.
Přesně pro tyto případy je vhodné hlubší studium farmakokinetiky léčiv s využitím metod populační farmakokinetiky. Výsledkem analýz jsou matematické modely, které slouží k upřesnění dávkování a identifikaci faktorů, jež farmakokinetiku významně ovlivňují. Tyto modely jsou známé i z léčby hemofilie A a B. Nizozemští hematologové vytvořili populační farmakokinetický model plazmatických koncentrací FVIII za účelem individualizace perioperačního dávkování koncentrátu vWF/FVIII u pacientů s vWD.
Data pro vytvoření modelu byla získána z retrospektivní kohortové studie, do které byli zahrnuti pacienti s vWD podstupující operační výkon v několika nizozemských centrech pro léčbu hemofilií mezi lety 2000 a 2018. Model byl vyvinut s využitím 684 měření FVIII u 97 pacientů, kteří podstoupili celkem 141 operací. Následně byl model externě validován s pomocí 20 dalších pacientů z jednoho centra, kteří podstoupili 31 operací a bylo od nich získáno 208 hodnot FVIII. U pacientů nedošlo k rozvoji trombotických příhod, u 5 operačních výkonů bylo hlášeno klinicky relevantní krvácení.
Farmakokinetiku FVIII nejlépe popsal lineární jednokompartmentový model. Vytvořený model po adjustaci na kovariáty a následné validaci prokázal nepřítomnost zkreslení a adekvátní přesnost v odhadu plazmatické koncentrace FVIII. Typické hodnoty pro distribuční objem byly 3,28 l/70 kg a pro clearance 0,037 l/hod/70 kg. Zvýšená aktivita vWF, vyšší operační riziko dle ASA (American Society of Anesthesiologists) a prodloužené trvání operace byly spojeny se sníženou clearance FVIII.
Populační farmakokinetický model postavený na datech z reálné praxe analyzoval hladiny FVIII v perioperačním období při podávání koncentrátu vWF/FVIII a identifikoval faktory, které mají vliv na clearance FVIII. Model může pomoci zpřesnit dávkování u pacientů s vWD podstupujících operaci a zajistit bezpečnější provedení zákroku při respektování individuální variability farmakokinetických profilů u různých pacientů.
(eza)
Zdroj: de Jager N. C. B., Bukkems L. H., Heijdra J. M. et al. One piece of the puzzle: population pharmacokinetics of FVIII during perioperative Haemate P®/Humate P® treatment in von Willebrand disease patients. J Thromb Haemost 2020 Feb; 18 (2): 295–305, doi: 10.1111/jth.14652.
