MUDr. Jaromír Zatloukal, Ph.D.: Dupilumab bude dalším milníkem v historii léčby CHOPN

Jak si v současnosti stojí léčba CHOPN, které základní modality jsou k dispozici?

Chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) je heterogenní onemocnění, a proto je také jeho léčba značně komplexní. Může tedy být odlišná léčba například u pacienta, u něhož převažuje plicní emfyzém, a u nemocného s projevy chronické bronchitidy nebo třeba s častými exacerbacemi. Kromě toho CHOPN může mít různou tíži, respektive stadium nemoci. Například pacienti v prvním stadiu s lehkou CHOPN mohou mít jen mírné nebo středně těžké potíže, ale jsou ohroženi progresí nemoci do těžších stadií. U těchto pacientů – kromě snahy o ukončení kouření, pokud ještě kouřit nepřestali – je léčbou především farmakoterapie a udržování fyzické aktivity v rámci plicní rehabilitace. Naopak třeba pacienti s velmi těžkou CHOPN, kteří jsou svou nemocí už značně postiženi a u nichž pokročilou fázi jejich nemoci již nelze příliš zvrátit, budou potřebovat například kyslíkovou podporu a jiné formy podpůrné léčby. Třetí důležitou vlastností CHOPN je skutečnost, že je často spojena s různými komorbiditami, mezi něž patří například kardiální selhávání, osteoporóza, deprese a některé další nemoci, a léčba CHOPN by měla tyto komorbidity brát v potaz.

Základem léčby CHOPN jsou dlouhodobě působící bronchodilatancia, mezi něž patří dlouhodobě působící muskarinoví antagonisté (LAMA) a dlouhodobě působící beta₂-agonisté (LABA). Některý z těchto léků nebo kombinaci obou by měli mít všichni pacienti s CHOPN. Dalšími léky, které lze u definovaných podskupin pacientů s CHOPN použít, patří inhalační kortikosteroidy (IKS), obvykle jako součást kombinovaných přípravků (například fixní kombinace IKS s LABA a LAMA), dále pak mukoaktivní léky, roflumilast jakožto zástupce inhibitorů fosfodiesterázy 4 (PDE4i) a nadále i teofylin, který byl tradičním lékem CHOPN, přestože v současné době je jeho využití u pacientů s CHOPN diskutováno. Velmi důležitá je plicní rehabilitace, dalšími modalitami pak jsou dlouhodobá domácí oxygenoterapie, domácí neinvazivní plicní ventilace a další postupy.

U jak velké části pacientů není dosavadní léčba dostatečně účinná a co je důvodem nedostatečné odpovědi na ni?

Záleží na tom, co považujeme za dostatečně účinnou léčbu. CHOPN je už ze své podstaty ve většině případů progredujícím onemocněním a to znamená, že u značné části pacientů se vůbec nepodaří dosáhnout významnějšího zlepšení. V takových případech jsme rádi, když se nám podaří progresi nemoci alespoň zpomalit. Nejúčinnější je léčba na počátku onemocnění, v jeho lehčích stadiích, kdy je nejlepší šance na zpomalení jeho průběhu a kdy se nám může podařit dosáhnout i určitého zlepšení nebo jej třeba udržet po řadu let ve stabilním, nezhoršujícím se stavu. Jakmile však nemoc progreduje a dostane se do těžšího stadia, je mnohem obtížnější dosáhnout zpomalení její progrese a zhoršování. V pokročilé fázi onemocnění, kdy již došlo ke strukturálním plicním změnám a kdy je pacient svou nemocí významně limitován, musíme vedle léků používat například dlouhodobou domácí kyslíkovou léčbu, ventilační podporu a řadu dalších léčebných a podpůrných modalit – v takových případech je potom dosažení uspokojivé léčebné odpovědi značně omezené.

Jaké hlavní rezervy a nenaplněné potřeby zůstávají i přes moderní léčbu v managementu CHOPN? Jsou to především exacerbace?

Osobně vidím tři nebo čtyři oblasti, na které bychom se v managementu CHOPN měli zaměřit. První oblastí jsou plicní funkce, které jsou u CHOPN zhoršené a v průběhu nemoci se nadále progresivně zhoršují, což má řadu důsledků, včetně zhoršené kvality života, vyšší mortality a mnoha dalších. Další oblastí jsou symptomy CHOPN, které pacienta bezprostředně ovlivňují a omezují a jejichž řešení nemocný očekává. S tím je do určité míry spojená fyzická aktivita, která se u pacientů s CHOPN obvykle snižuje, ale pokud se ji podaří podpořit a udržet, ať už formou běžného aktivního života nebo plicní rehabilitace, je to pro pacienta vždy přínosné. Další oblastí našeho léčebného zájmu pak jsou exacerbace, které vedou ke zhoršení zdravotního stavu pacienta, zvyšují rychlost poklesu plicních funkcí, zvyšují počet hospitalizací a zhoršují kvalitu života, progresi onemocnění i prognózu pacienta, včetně zvýšení mortality, a jsou spojeny s většinou nákladů na zdravotní péči o nemocné s CHOPN.

Významným milníkem v léčbě CHOPN se patrně stane začlenění prvního biologického léku – dupilumabu – do managementu tohoto onemocnění. Co od této nové léčby v dané indikaci očekáváte?

Bude to poprvé, kdy bude použita biologická léčba v terapii CHOPN, a souhlasím s tím, že to bude milník v historii léčby této nemoci. V posledních třiceti letech ve farmakoterapii CHOPN dominovala inhalační léčba a některé modality perorální terapie, nyní budou možnosti farmakoterapie rozšířeny o cílenou léčbu se všemi benefity, které tato modalita přináší. Z nedávné minulosti přitom víme, že u většiny nemocí, u nichž se začala biologická léčba používat, její využití vedlo k dramatickému zlepšení terapeutických výsledků.

Chronické obstrukční plicní nemoci je v tomto ohledu nejbližším onemocněním průduškové astma. Příchod prvního biologického léku pro léčbu těžkého astmatu u pacientů v Česku před 15 lety a dalších biologik před 6 lety byl rovněž velkými milníkem, díky němuž bylo možno dostat pod kontrolu většinu těžkých astmatiků, u nichž bylo do té doby jejich astma naprosto nezvládnutelné a pro něž se biologická léčba stala takovým zázrakem. Uvidíme, zda bude podobně úspěšná a účinná také u CHOPN.

Dupilumab si již našel pevné místo v terapii několika onemocnění, mimo jiné atopické dermatitidy, astmatu a rinosinusitidy s polypy. Připomeňte prosím, co stojí za mechanismem účinku tohoto léku a co všechna tato onemocnění včetně CHOPN spojuje. Na jaký cíl látka působí?

Dupilumab je rekombinantní lidská monoklonální protilátka třídy IgG4, která inhibuje signální dráhu interleukinů (IL) 4 a 13. Ty jsou hlavními faktory, které vedou ke spuštění zánětlivé reakce 2. typu, která se uplatňuje v patogenezi atopické dermatitidy, astmatu nebo chronické rinosinusitidy s nosními polypy. Dupilumabem způsobená inhibice signální dráhy IL-4 a IL-13 vede k poklesu řady mediátorů zánětu 2. typu, tím dochází k poklesu úrovně zánětu a to se může projevit klinickým zlepšením stavu pacientů s těmito onemocněními.

K dispozici jsou data ze studie BOREAS s dupilumabem. Na čem byla studie založena a jaké přinesla výsledky?

Do této studie bylo zařazeno 939 pacientů se středně těžkou nebo těžkou CHOPN, většinou tedy s pokročilejším onemocněním, protože průměrná hodnota jejich jednosekundové vitální kapacity plic (FEV₁) činila přibližně 50 % náležitých hodnot. Přes 30 % účastníků tvořili aktivní kuřáci, ostatní byli bývalými kuřáky. Všichni měli více než 300 eozinofilů v mikrolitru periferní krve. Každý prodělal nejméně dvě středně těžké exacerbace nebo alespoň jednu těžkou exacerbaci, kvůli které musel být hospitalizován. Přitom nejméně jedna z exacerbací musela být léčena systémovými kortikosteroidy. Všichni pacienti museli mít poměrně výraznou dušnost, která odpovídala hodnotě mMRC ≥ 2, což znamená, že při chůzi nestačili svým vrstevníkům nebo se při chůzi vlastním tempem museli zastavit, případně dokonce mohli mít dušnost ještě horší. Téměř všichni byli léčeni kombinací IKS s LABA a LAMA. Více než polovina pacientů měla koncentraci vydechovaného oxidu dusnatého (FeNO) < 20 ppb. Polovina účastníků studie byla kromě veškeré obvyklé terapie léčena dupilumabem podávaným subkutánně každé 2 týdny v dávce 300 mg po dobu 52 týdnů, druhé polovině pacientů bylo podáváno placebo.

Primárním cílem studie BOREAS bylo zjištění počtu exacerbací. Výsledky ukázaly, že došlo k poklesu počtu exacerbací u všech pacientů, mnohem výrazněji však u jedinců léčených dupilumabem, kteří měli po roce léčby o 30 % středních a těžkých exacerbací méně než nemocní, kterým bylo podáváno placebo. Pacienti léčení dupilumabem kromě toho dosáhli zlepšení hodnot FEV₁ o 83 ml více než účastníci dostávající placebo, přitom tohoto zlepšení bylo dosaženo po 2 týdnech a toto zlepšení přetrvávalo po celých 52 týdnů trvání studie. Zároveň přibližně u 51 % pacientů léčených dupilumabem došlo ke klinicky významnému zlepšení kvality života hodnocené podle dotazníku St. George's Respiratory Questionnaire, což bylo statisticky významně více než u nemocných v placebové skupině. Mimo to se u pacientů na dupilumabu podařilo dosáhnout vyšší redukce příznaků CHOPN hodnocených dle škály Evaluating Respiratory Symptoms in COPD. Příznivý účinek dupilumabu na exacerbace i na plicní funkce byl výraznější u nemocných s vyšší koncentrací FeNO, avšak u jedinců s nižšími hodnotami koncentrace FeNO byl přítomen také. Studie nezaznamenala žádné nežádoucí příhody při léčbě dupilumabem, jejichž výskyt by byl vyšší než u placeba.

Dalším klinickým výzkumem, který podporuje indikaci dupilumabu v léčbě CHOPN, je recentní studie NOTUS. Co konkrétně z ní vyplynulo?

Ve studii NOTUS byli zařazeni podobní pacienti jako ve studii BOREAS a také její design byl obdobný. Rovněž výsledky studie NOTUS byly podobné jako v případě studie BOREAS – pacienti léčení dupilumabem po dobu 1 roku měli o 34 % středních a těžkých exacerbací méně než nemocní bez dupilumabu a po 12 týdnech léčby dupilumabem měli hodnoty FEV₁ o 82 ml lepší a po 52 týdnech léčby o 62 ml lepší než skupina bez dupilumabu.

Pokud vyjdeme z dosud zjištěných dat, u kterých pacientů s CHOPN se očekává nejlepší efekt biologické léčby?

Nejspíše u jedinců s podobnými charakteristikami jako měli ti, u nichž byl prokázán efekt v obou zmíněných studiích. Mělo by se jednat o pacienty s CHOPN s počtem eozinofilů > 300 /µl periferní krve a s nejméně dvěma středně těžkými nebo jednou těžkou exacerbací v posledních 12 měsících, z nichž alespoň jedna exacerbace by měla být léčena systémovými kortikosteroidy. U nemocných s vyšší hodnotou FeNO můžeme čekat lepší efekt dupilumabu, ale profitovat z něj budou také pacienti s nezvýšenou hodnotou FeNO.

Je tato terapie již nyní dostupná? Jaké má preskripční a úhradové podmínky?

Léčba dupilumabem pro pacienty s CHOPN nyní již dostupná je. Protože však v současné době, tedy koncem listopadu 2024, ještě není stanovena úhrada léku z prostředků veřejného zdravotního pojištění, je možno jej podat po schválení výjimečné úhrady léčivého přípravku, který jinak ze zdravotního pojištění není hrazen, tedy s využitím paragrafu 16 zákona 48/1997, o veřejném zdravotním pojištění.

MUDr. Andrea Skálová
redakce proLékaře.cz