Nový přístup v léčbě negativních příznaků: Jak dosáhnout co nejlepšího efektu?

Mechanismus působení kariprazinu

Unikátnost kariprazinu spočívá zejména v mechanismu účinku. Především se jedná o jeho preferenční afinitu k dopaminovým receptorům D₃, kterou nemá žádné jiné antipsychotikum dostupné v Evropě či USA. Tato afinita je větší než u samotného dopaminu a téměř 10× silnější než afinita k receptorům D₂. Jejími původci jsou hlavně aktivní metabolity, desmethylkariprazin a didesmethylkariprazin. Navíc kariprazin působí antagonisticky na serotoninových receptorech 5-HT_2A a 5-HT_2B. Díky aktivitě na receptorech D₃ v postsynaptické části neuronů ve ventrální tegmentální oblasti, které mají své projekce do oblasti prefrontálního kortexu, dochází k významnému uvolňování dopaminu a úpravě dopaminové transmise, a tím také k úpravě negativní symptomatiky, kognitivních příznaků a systému motivace a odměny. Kromě toho se méně mluví o kumulativním účinku na receptorech D₃ v oblasti ventrálního striata, kde spolu s parciální agonizací na dopaminových receptorech D₂ dochází k ovlivňování pozitivní symptomatiky. Proto účinek kariprazinu nelze porovnávat například s aripiprazolem, jehož efekt je zprostředkován pouze parciální agonizací na receptorech D₂.

Indikace a omezení

Při výběru vhodného pacienta se řídíme především:

• indikací: léčba schizofrenie dospělých (účinkuje na celé spektrum příznaků);
• preskripčními omezeními: je hrazen pro léčbu dospělých pacientů trpících schizofrenií s převažujícími negativními symptomy, a to v další linii léčby při neúčinnosti či nesnášenlivosti alespoň dvou antipsychotik 2. generace a/nebo u pacientů již léčených atypickým antipsychotikem s prokázanou obezitou (BMI ≥ 30) a/nebo při průkazu vzniku inzulinové rezistence, diabetu či dyslipidémie (preskribovat mohou odborníci z oborů psychiatrie, dětská a dorostová psychiatrie, gerontopsychiatrie).

Výsledky klinických studií fáze II a III ukazují účinnost kariprazinu na negativní i pozitivní příznaky, dezorganizované myšlení, hostilitu a úzkost či depresi. To poukazuje i na perspektivní možnost rozšíření terapeutických indikací.

Vhodní pacienti

Podle zkušeností dr. Dragašeka patří mezi pacienty, pro něž je vhodný kariprazin:

• osoby se simplexní formou schizofrenie; jsou-li léčeny dostatečně dlouho, dochází u nich k významné úpravě především primární negativní symptomatologie;
• jedinci s prominující negativní symptomatikou objevující se mezi epizodami psychózy (jedná se o největší skupinu pacientů léčených kariprazinem);
• nemocní s reziduálními příznaky či kognitivním deficitem;
• lidé s výrazným narušením sociálního fungování – to se obvykle zlepšuje v průběhu léčby, často okolo 12. týdne, je tedy nutné čekat až zhruba 3 měsíce, aby bylo zlepšení zřejmé nejen lékaři a pacientovi, ale také jeho okolí; zlepšení je však na základě poznatků dr. Dragašeka dlouhodobé a kontinuální;
• nemocní, u nichž se při předcházející antipsychotické léčbě objevily nežádoucí účinky, především metabolické, endokrinní a motorické, případně nadměrná sedace;
• osoby s duální diagnózou, zejména se závislostí – s odstupem času dochází k významné redukci nebo úplnému zanechání abúzu psychoaktivních látek

Léčivo lze použít i u první epizody schizofrenie, jako první volba se naopak nedoporučuje u agitovaných pacientů.

Zacíleno na negativní symptomy

Na počátku nemoci, již v prodromální fázi, je predominantní negativní symptomatika, pro niž je kariprazin optimální volbou. S první psychotickou epizodou přichází relativně kratší období s dominujícími pozitivními příznaky, které překryjí negativní symptomy. Poté následuje další různě dlouhá negativní fáze, kterou mohou provázet rozličné sekundární negativní příznaky: extrapyramidové projevy, hypokineze, deprese. Po čase může dojít k relapsu, tedy opětovnému krátkodobému nárůstu pozitivní symptomatiky vystřídanému opět obdobím s negativní predominancí, jejíž intenzita v čase postupně roste. Negativní symptomatika je tedy přítomná prakticky pořád. Právě proto je potřeba i v čase psychotických epizod nejen myslet na zvládnutí akutních projevů, ale zároveň předvídat, jak povedeme management léčby pacienta v následném mezidobí.

Dávkování kariprazinu

V souvislosti s hledáním optimální dávky kariprazinu je potřeba vzít v úvahu nejen jedinečnou farmakokinetiku, ale i okolnosti zahájení léčby – zda k němu dojde ambulantně, či za hospitalizace. U neléčených pacientů začínáme dávkou 1,5 mg denně, kterou zvyšujeme až na maximálních 6 mg denně. Účinek kariprazinu na pozitivní, negativní i celkové příznaky schizofrenie závisí na dávce – navyšujeme ji, pokud potřebujeme dosáhnout výraznějšího efektu (na pozitivní i negativní symptomy). Osvědčený rozsah v případě predominantně negativní symptomatiky činí 3–6 mg denně.

Kromě rozdílného dávkování lze volit mezi pomalou a rychlou titrací léčiva:

1. Rychlá titrace:

• Je vhodná pro podání při hospitalizaci.
• Nevyskytují-li se nežádoucí účinky, lze podávat až 6 mg denně.
• Navýšení o 1,5 mg každé 3 dny představuje nižší riziko akatizie.
• Je vhodná při monoterapii.
• Při hmotnosti ≥ 120 kg se začíná dávkou 3 mg.

2. Pomalá titrace:

• Je vhodná do ambulantního prostředí.
• Využívá se u pacientů s nižším rizikem relapsu, kde dlouhodobě dominuje spíš negativní symptomatika.
• Doporučuje se v případě anamnézy akatizie při vyšší dávce antipsychotik.
• Je vhodná pro mladé − nebo naopak starší − pacienty při první epizodě.

Specifická farmakokinetika

Hodnocení efektivity i snášenlivosti je možné až po stabilizaci plazmatických koncentrací kariprazinu a jeho aktivních metabolitů. K nastolení rovnovážného stavu dochází po 4–8 týdnech. I případné navyšování základní dávky je proto vhodné až zhruba po 1 měsíci užívání stabilní dávky. Efekt na pozitivní symptomatiku vídáme v průběhu prvního týdne po nasazení léku. Farmakokinetika kariprazinu je považována za výhodnou i díky pozvolnému klesání plazmatických koncentrací léčiva, což v praxi představuje prodloužení času do relapsu v porovnání s jinými perorálními antipsychotiky. Relaps v 6. týdnu se vyskytl u aripiprazolu ve 35 % případů, u olanzapinu v 18 % a u kariprazinu ve 12 %. Jde o jeden z významných benefitů kariprazinu, který se v klinické praxi dobře osvědčil.

Postupná úprava symptomů

Úprava pozitivních příznaků je při vhodné dávce zřejmá již během prvního týdne. V konkrétním léčebném režimu se doporučuje setrvávat 4–6 týdnů, aby bylo možné posoudit antipsychotický efekt a účinnost na sekundární negativní příznaky. Pro plnohodnotné posouzení efektu na primární negativní příznaky je potřeba čekat 14–20 týdnů. Teprve po uplynutí této doby lze dosáhnout plné terapeutické odpovědi včetně úpravy kognitivních funkcí a psychosociálního fungování. Klinické zkušenosti potvrzují, že po 22 měsících kontinuální léčby stále dochází k průběžnému zlepšování pozitivních, ale hlavně primárně negativních příznaků a že i po takto dlouhém období se u pacienta může nadále zlepšovat jeho psychosociální fungování. Některé pacienty lze označit za superrespondéry (awakeners), kteří se poměrně rychle „probudili“ a upravily se u nich jednotlivé složky sociálního fungování.

Křížová titrace antipsychotik

Selektivní antagonisté D₂/D₃ a parciální dopaminoví agonisté

Nejjednodušší je záměna z aripiprazolu nebo amisulpridu, u nichž je možný přechod v průběhu 1 týdne. U pacientů na monoterapii se neobjevují žádné problémy.

Antagonisté serotoninu a dopaminu (SDA)

O něco větší opatrnost je nutná u skupiny SDA. V praxi se osvědčila záměna během 2–4 týdnů. Za souběžného snižování dávky SDA by mělo probíhat postupné navyšování dávky kariprazinu.

Multireceptoroví antagonisté (MARTA)

Tato skupina vyžaduje při křížové titraci největší opatrnost. Zcela specifický je klozapin, jinak se snažíme až o několikaměsíční titraci, malou večerní dávku MARTA ponecháváme i v období 2. či 3. měsíce. Původní dávky MARTA snižujeme až po vytitrování celkové dávky kariprazinu.

Co dělat při nedostatečné odpovědi pacienta

Může nastat situace, že kariprazin má na negativní příznaky schizofrenie pouze částečnou účinnost. V takových případech se na základě zkušeností z klinické praxe doporučuje zejména zvýšení dávky, případně přidání antidepresiva, záměna antipsychotika nebo nefarmakologické intervence.

Nežádoucí účinky a jejich řešení

Zejména na začátku léčby kariprazinem můžeme pozorovat například nespavost. Tu je doporučeno řešit přidáním benzodiazepinu, antihistaminik, trazodonu, mirtazapinu (který může být zároveň výborným nástrojem pro zvládání akatizie), Z-hypnotik nebo nižší dávky sedativního antipsychotika.

Jiným nežádoucím účinkem, který se může objevit zejména v úvodu léčby, je agitovanost. Pro její medikamentózní kontrolu se doporučuje přidání benzodiazepinu, sedativního antipsychotika, klozapinu nebo inhalační podání loxapinu, případně přidání antihistaminik, valproátu nebo přerušení léčby.

Mezi nežádoucí účinky, jež byly v klinické praxi pozorovány nejčastěji, patří akatizie (zejména při kombinaci léků), nauzea (která se s postupem času vytrácela), zřídka byly zaznamenány parkinsonismus, svalová ztuhlost nebo přírůstek tělesné hmotnosti.

Kariprazin je mimořádně bezpečný nejen z hlediska ovlivnění intervalu QTc, ale i celkové kardiovaskulární bezpečnosti.

Na rozdíl od řady jiných antipsychotik také nezvyšuje hladinu prolaktinu, dokonce je schopen ji snížit na fyziologickou úroveň. Kariprazin se tedy řadí do skupiny takzvaných prolaktin šetřících antipsychotik.

Shrnutí

Kariprazin je unikátní antipsychotikum preferující receptory D₃. Představuje primární volbu v léčbě predominantní negativní symptomatiky, nicméně prokazuje účinnost na široké spektrum příznaků schizofrenie, a to v akutní fázi i při dlouhodobé léčbě. Ve srovnání s ostatními perorálními antipsychotiky významně prodlužuje dobu do relapsu. Zlepšuje také psychosociální fungování. Titrace terapeutické dávky respektuje jeho specifický farmakokinetický profil. Míra účinku je závislá na dávce, podle potřeby může lékař využít celé dávkovací spektrum. Pro úpravu negativních příznaků je nutná trpělivost, při křížové titraci zase opatrnost. Preferenčně se volí jeho podávání v monoterapii. Příznivý bezpečnostní profil s sebou nese zvládnutelné nežádoucí účinky.

(mir)

Zdroj: Dragašek J. Nový prístup v liečbe negatívnych príznakov − ako dosiahnúť čo najlepší efekt? Webinář Co dokážeme v léčbě schizofrenie? Gedeon Richter, 2021.