Srovnání různých forem terapie interferonem beta u pacientů s roztroušenou sklerózou

Interferon beta (IFNb) patří již 15 let k lékům první volby pro pacienty s diagnózou relaps-remitující formy roztroušené sklerózy (RRMS). V současné době jsou na trhu 3 povolené preparáty pro terapii RRMS: subkutánní (SC) IFNb-1b (Betaferon/Betaseron, Extavia), intramuskulární (IM) IFNb-1a (Avonex) a SC IFNb-1a (Rebif, dostupný v podobě 22 a 44 μg). Zmíněné preparáty jsou dobře tolerovány a zlepšení techniky injekčních aplikací IFNb vedlo k minimalizaci vedlejších lokálních účinků. Při léčbě IFNb se doporučuje pravidelné sledování jaterních testů a krevního obrazu (možné změny počtu leukocytů) pacientů. Poněvadž se jedná o preparáty vyrobené na proteinové bázi, jejich důležitým aspektem je antigenicita, která je nejvyšší u IFNb-1b a nejnižší u IM IFNb-1a. Některé studie ukázaly, že během 9–18 měsíců aplikace dochází u pacientů ke vzniku neutralizujících protilátek proti IFNb, které mohou ovlivnit účinnost léčby.

Autoři přehledové studie se zaměřili na srovnání dostupné literatury. Zabývají se srovnáním účinnosti, snášenlivosti a vedlejších účinků zmíněných preparátů. Hodnotili celkem 11 většinou otevřených klinických studií ve fázi IV, které jsou uvedeny v přehledové tabulce č. 1. I přes některé nedostatky (nezaslepení studií, malý počet pacientů či nejednotně hodnocený výsledek studií) bylo získáno velké množství dat, která jsou cenná pro další vývoj strategie léčby RS.

Tabulka č. 1 – Srovnání klinických studií terapie IFNb u pacientů s RS

pozn.: dávkování IFN v mikrogramech (μg)

Optimální dávkování IFNb?

Důležitou otázkou v terapii RRMS zůstává stanovení optimálního dávkování preparátů IFNb. V klinické studii Claneta (2002) na toto téma bylo hodnoceno 802 pacientů, léčených IM IFNb-1a buď v dávce 30 μg, nebo 60 μg 1× týdně po dobu 3 let. Mezi skupinami nebyly zjištěny signifikantní rozdíly mezi EDSS (Expanded Disability Status Scale), počtem relapsů čí progresí choroby. Naopak studie PRISM (1998, 2001), srovnávající dávkování SC IFNb-1a v dávce 22 μg vs. 44 μg ukázala lepší výsledky u pacientů s vyšší dávkou, zejména při sledování pacientů po dobu 4 let. Závislost výsledků na dávce však nebyla prokázána ve studii Ogera (2005), která ale prokázala lepší výsledky u pacientů léčených i ve 3. a 4. roce aktivní terapií.

Pro IFNb-1b je účinnost vyšší dávky (Betaseron 250 μg ob den) dokázána v základní studii IFNB Multiple Sclerosis Study Group (1993). Další zvýšení této dávky na 500 μg však ukázalo větší incidenci nežádoucích účinků a žádné zlepšení MR nálezů. Podobné výsledky přinesla multicentrická studie BEYOND, srovnávající 3 skupiny pacientů s 250 μg a 500 μg SC IFNb-1b ob den a 20 mg glatirameracetátu (GA) denně. Tolerabilita preparátů byla rovněž stejná, i když nežádoucí účinky byly více vystupňované u pacientů s SC IFNb-1b. Celkově lze konstatovat, že efekt terapie oběma dávkami SC IFBb-1b je srovnatelný s léčbou GA.

Kombinovaná terapie s IFNb u RRMS

Použití dvou nebo více preparátů s různým mechanismem účinku je základem terapie většiny chronických onemocnění. Kombinovanou léčbou ve spojitosti s IFNb se zabývala studie Avonex (Cohen 2008), hodnotící účinnost a bezpečnost IM IFNb-1a a metotrexátu (MTX) u 313 pacientů léčených 30 μg IM IFNb-1a 1× týdně. První skupina měla k základní léčbě přidáno placebo, druhá 20 mg perorálního MTX 1× týdně, třetí skupina i. v. methylprednisolon v dávce 1 000 mg/den po 3 následující dny v každém druhém měsíci, čtvrtá skupina kombinovala MTX a metylprednisolon. Při hodnocení nárůstu T2-hypersignálních lézí, EDSS a počtu relapsů nebyl mezi skupinami zjištěn žádný signifikantní rozdíl. Kombinace IFNb-1a a perorálního metylprednisolonu u skandinávských pacientů refrakterních k monoterapii 44 μg SC IFNb-1a vedla sice k redukci incidence relapsů, ale i k nárůstu velkého procenta nežádoucích účinků, které vedly k předčasnému ukončení terapie (Sorensen 2009). Podobné výsledky zjistila i práce Ravnborga v roce 2009.

Kombinace IFNb-1 s imunosupresivem azathioprinem (AZ) byla tématem práce českých autorů (Havrdová 2009), kteří studovali 181 pacientů s monoterapií IM IFNb-1a nebo v kombinaci s AZ či s AZ a prednisonem. Při vyšetření pacientů ve 2. a 5. roce nebyl mezi skupinami zjištěn žádný signifikantní rozdíl ohledně počtu relapsů za rok, EDSS skóre či kumulativní pravděpodobnosti progrese choroby.

Na základě experimentálních studií bylo zjištěno, že atorvastatin (inhibitor HMG-CoA snižující hladinu cholesterolu) omezuje četnost a závažnost relapsů v animálních modelech RS. Atorvastatin byl používán jako monoterapie či v kombinaci s IFNb. Tato data však nebyla potvrzena v klinických humánních studiích, které naopak zjistily vyšší incidenci relapsů u pacientů léčených kombinací se statiny ve srovnání s pacienty léčenými placebem (Birnbaum 2008, Sorensen 2010).

Další možností terapie RRMS je kombinace natalizumabu a IFNb-1a, kterou se zabývala studie Sentinel (Rudick 2006). Zahrnovala 1 171 pacientů, u kterých došlo nejméně k jednomu relapsu během monoterapie IFN b; při kombinaci dvou zmíněných léků došlo k výrazné redukci relapsů a snížení progrese nemoci a zlepšení MRI nálezů, ale i k výskytu dvou případů progresivní multifokální leukoencefalopatie (Rudick 2006).

Indukční 6měsíční terapie imunosupresivem mitoxantronem následovaná podáváním IFNb-1b ukázala rovněž zpomalení invalidizace pacientů ve srovnání s kombinací IFNb-1b a metylprednisolonu (LePage and Edan, 2009).

Podobný benefit na progresi choroby byl prokázán u kombinační terapie IFNb a GA. Primární efekt IFNb (neselektivní blokáda migrace T-lymfocytů do CNS) vykazuje určitou synergickou reakci s účinkem GA (zvýšená produkce protizánětlivých Th2-buněk a jejich migrace do CNS). Studie na toto téma probíhá v USA (Combi-Rx, Gold 2008). Ke zjištění optimální kombinace preparátů v terapii RS však budou nutné další kvalitní klinické studie.

Bezpečnost a tolerabilita preparátů IFNb

U většiny pacientů jsou preparáty IFNb dobře snášeny. Mezi jejich časté nežádoucí účinky patří flu-like symptomy, které jsou zvládnutelné nesteroidními protizánětlivými léky. Lokální reakce po injekční aplikaci jsou nejvíce pozorovány u SC IFNb-1a a IFNb-1b. Mezi ostatní nežádoucí reakce se řadí astenie, bolest hlavy, hypertonie, poruchy vizu a abnormální laboratorní nálezy (leukopenie, lymfopenie, neutropenie, zvýšení jaterních enzymů). Během terapie IFNb nebyla prokázána souvislost se zhoršením depresivních stavů, které jsou u RS častější než u pacientů s jinými autoimunitními chorobami.

IFNb a gravidita

Poněvadž velká část pacientek s RS je ve fertilním věku, do popředí zájmu se dostává i otázka vlivu IFN na graviditu. Výsledky retrospektivní studie srovnávající těhotenství pacientek léčených IM IFNb-1a, SC IFNb-1a  nebo IFNb se zdravými kontrolami ukázaly vyšší incidenci spontánních potratů, mrtvěrozenosti a porodů dětí s nízkou porodní hmotností v RS skupině (Boskovic, 2005). Data získaná z Avonex registru žen exponovaných IM IFNb do týdne po koncepci či v 1. trimestru těhotenství však zvýšenou incidenci potratů či vrozených vývojových vad nepotvrdila (Foulds, 2010).

Terapie IFNb a budoucnost

Budoucí klinické studie pacientů s RRMS by měly vycházet ze zlepšujících se poznatků o patofyziologii a molekulárně-genetickém základě RS. Zjišťování nových markerů aktivity RS (volumometrické změny v poškozené CNS, množství a lokalizace kortikálních změn, úbytek nervových drah aj.) včetně testování exprese genů indukovaných léčbou IFNb může pomoci detekci respondujících pacientů k léčbě.

V současné době byl povolen nový perorální preparát fingolimod a další přípravky (cladribin, teriflunomid, BG-12, laquinomod, firategrast) jsou zkoušeny ve III. fázi studií.

Slibnými alternativami pro kombinaci s IFN by mohly být i parenterální formy nových terapeutik (rituximab, ocrelizumab, alemtuzumab) či rekonstituční léčba pomocí kmenových buněk. V každém případě je pravděpodobné, že bude zachována důležitá role IFNb jako léčebné platformy pro pacienty s RS.

(moa)

Zdroj: The interferon beta therapies for treatment of relapsing_remitting multiple sclerosis: are they equally efficacious? A comparative review of open-label studies evaluating the efficacy, safety, or dosing of different interferon beta formulations alone or in combination. Ther Adv Neurol Disord , 2011 (0): 1–16; DOI: 10.1177/1756285611413825