Neutropenie s trombocytopenií po alemtuzumabu? − kazuistika

Jak alemtuzumab ovlivňuje lymfocyty?

Alemtuzumab je humanizovaná monoklonální protilátka, která se váže na CD52, povrchový antigen přítomný ve vysokých hladinách na T (CD3⁺) a B (CD19⁺) lymfocytech a v nižších hladinách na NK buňkách, monocytech a makrofázích. Na neutrofilech, plazmatických buňkách či kmenových buňkách kostní dřeně je CD52 detekován jen velmi málo nebo vůbec.

Alemtuzumab účinkuje prostřednictvím buněčné cytolýzy závislé na protilátkách a komplementem zprostředkované lýzy po navázání na buněčný povrch T a B lymfocytů. Nejnižší hodnoty lymfocytů byly pozorovány měsíc po prvním léčebném cyklu. U lymfocytů dochází v průběhu času k repopulaci s obnovou B buněk dokončenou obvykle do 6 měsíců. Počty CD3⁺ a CD4⁺ lymfocytů narůstají směrem k normálu pomaleji, ale obecně se do 12 měsíců po léčbě nevrátí k výchozí hodnotě. Neutrofily, monocyty, eozinofily, bazofily a NK buňky jsou alemtuzumabem ovlivněné pouze přechodně.

Popis případu

38letá žena dorazila v červenci 2006 k neurologickému vyšetření pro pravostrannou hemiparézu. Provedená magnetická rezonance (MRI) odhalila četné T2 léze mozku i míchy a byla jí stanovena diagnóza relabující-remitující roztroušené sklerózy (RRRS). Jako první chorobu modifikující léčivo (DMD) byl nasazen interferon beta-1a. Vzhledem k progresi nemoci jak klinicky, tak radiologicky byl v březnu 2014 proveden switch na natalizumab a pro vysoký titr protilátek proti viru Johna Cunninghama (JCV) následně v červenci 2016 na glatiramer-acetát. Kýžený efekt se však bohužel nedostavil a s ohledem na 2 těžké relapsy a nárůst T2 lézí na MRI byla v květnu 2017 zahájena terapie alemtuzumabem.

Ve vstupních odběrech byl krevní obraz s diferenciálním rozpočtem bez pozoruhodností. 24. den po 1. cyklu alemtuzumabu však pacientka rozvinula těžkou leukopenii (WBC 0,93 × 10³/μl) s neutropenií (0,83 × 10³/μl) a lymfopenií (0,04 × 10³/μl). Došlo také k poklesu počtu krevních destiček (PTL: 140 × 10³/ml). Pacientka naštěstí nejevila žádné známky infekce, horečky či purpury.

Profylakticky byl nasazen ampicilin a nemocná byla dále sledována. Po 2 týdnech se spontánně bez nutnosti podání růstových faktorů upravil jak počet leukocytů, tak neutrofilů a krevních destiček. Lymfopenie perzistovala.

Diskuse

Trombocytopenie po podání alemtuzumabu není vzácná, ale obvykle bývá autoimunitní etiologie a objevuje se jako pozdní následek terapie. Nicméně i v počátcích léčby byly popsány případy trombocytopenie, která obvykle do několika týdnů odeznívá. I tak je nutné pečlivé monitorování. Vzhledem k tomu, že trombocyty neexprimují CD52, příčinou je nejspíš syndrom z uvolnění cytokinů, senzitizace alemtuzumabem vyúsťující v tvorbu specifických protilátek vázajících se na epitopy na površích destiček nebo lýza destiček způsobená komplementem.

Na druhou stranu neutropenie se běžně jako nežádoucí účinek alemtuzumabu u pacientů s RRRS neobjevuje. Často byla pozorována u pacientů s chronickou lymfocytární leukémii, zpravidla za 4–8 týdnů po aplikaci, nejčastěji se jedná o neutropenii mírnou. Etiologie však stále nebyla objasněna. Neutrofily sice exprimují CD52 pouze ve velmi malém množství, částečně by to však příčinou být mohlo. Dalším potenciálním viníkem je reakce komplementu zprostředkovaná uvolněním tumor nekrotizujícího faktoru alfa, interleukinu 6, 8 a interferonu gamma. Diskutován je i vliv myelotoxicity. V některých případech může mít neutropenie autoimunitní bázi nebo být výrazem procesu imunitní rekonstituce. A v neposlední řadě může být neutropenie nežádoucím účinkem antivirotik podávaných souběžně s alemtuzumabem.

Závěr a doporučení

Uvedená kazuistika popisuje velmi vzácný výskyt neutropenie s trombocytopenií po podání alemtuzumabu u pacientky s roztroušenou sklerózou. Ačkoliv se další průběh naštěstí obešel bez komplikací a nutnosti specifické terapie, i tak podtrhuje důležitost pečlivého sledování pacientů po podání tohoto DMD.

Klinické vyšetření a laboratorní testy mají být prováděny v pravidelných intervalech alespoň do 48 měsíců po posledním léčebném cyklu. Kompletní krevní obraz s diferenciálem, sérové aminotransferázy a hladiny sérového kreatininu je třeba stanovit před zahájením léčby a poté v měsíčních intervalech. Mikroskopická analýza moči se provádí před zahájením léčby a poté v měsíčních intervalech. Test funkce štítné žlázy, tj. stanovení hladiny tyreostimulačního hormonu, před zahájením léčby a poté každé 3 měsíce. Počet trombocytů má být stanoven bezprostředně po infuzi 3. a 5. den prvního infuzního cyklu a dále bezprostředně po infuzi 3. den každého dalšího cyklu. Klinicky významnou trombocytopenii je nezbytné sledovat až do vymizení. V případě potřeby je třeba zvážit odeslání k hematologovi, který zajistí náležitou péči.

(dos)

Zdroje:
1. Maniscalco G. T., Cerillo I., Servillo G. et al. Early neutropenia with thrombocytopenia following alemtuzumab treatment for multiple sclerosis: case report and review of literature. Clin Neurol Neurosurg 2018; 175: 134−136, doi: 10.1016/j.clineuro.2018.11.002.
2. SPC Lemtrada. Dostupné na: https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2018/20180702141301/anx_141301_cs.pdf