Devět let zkušeností s teriflunomidem v klinické studii TEMSO

Teriflunomid

Teriflunomid je perorálně podávané léčivo s imunomodulačním účinkem, které je indikované u relabující-remitentní roztroušené sklerózy. Jde o aktivní metabolit leflunomidu a jeho mechanismem účinku je selektivní reverzibilní inhibice dihydroorotátdehydrogenázy, klíčového mitochondriálního enzymu, jež se účastní syntézy pyrimidinových nukleotidů. Důsledkem je inhibice proliferace T a B lymfocytů, je však zachována replikace pomalu se dělících buněk, které spoléhají na exogenní přívod pyrimidinových nukleotidů do buňky.

Randomizované placebem kontrolované studie, jejichž výsledky vedly k registraci teriflunomidu, prokázaly účinnost léčiva ve smyslu snížení disability, roční míry relapsů a pozitivních změn MRI markerů, a to za přijatelné snášenlivosti.

Klinická studie TEMSO

Studie TEMSO se zúčastnilo 1088 pacientů ve věku 18‒55 let se skóre EDSS (Expanded Disability Status Scale) 0‒5,5, kteří v předchozím roce zaznamenali minimálně 1 relaps nebo v předchozích 2 letech souhrnně 2 relapsy. Pacienti byli randomizováni do 3 ramen studie, a to buď 7 mg teriflunomidu per os 1× denně, či 14 mg teriflunomidu per os 1× denně, anebo placebo. Studie trvala 108 týdnů. Primárním cílem byla roční míra relapsů a sekundárním cílem potvrzená progrese disability po dobu minimálně 12 týdnů.

Roční míra relapsů činila 0,54 u skupiny placeba a 0,37 u obou skupin léčených teriflunomidem. Relativní riziko relapsu se oproti placebu snížilo o 31,2 % (7 mg), resp. 31,5 % (14 mg; p < 0,001 pro obě srovnání). 27,3 % pacientů v placebové skupině mělo potvrzenou progresi disability, zatímco ve skupinách s teriflunomidem to bylo 21,7 % (7 mg; p = 0,08), resp. 20,2 % (14 mg; p = 0,03).

Nežádoucí příhody se vyskytly v obdobné míře ve všech 3 skupinách (placebová 87,5 %; 7 mg teriflunomidu 89,1 %; 14 mg 90,8 %), podobně jako závažné nežádoucí příhody (12,8 %; 14,1 %; 15,9 %). Závažné infekce se objevily u 1,6 %, 2,5 %, resp. 2,2 % pacientů. Mezi nejčastěji se vyskytující nežádoucí příhody, které byly častější u skupin léčených teriflunomidem, patřily průjem, nauzea, změny kvality a hustoty vlasů a zvýšení jaterní alaninaminotrasferázy (ALT).

Prodloužení studie TEMSO

Po skončení původní studie bylo pacientům splňujícím vstupní kritéria nabídnuto její prodloužení. Ti, kteří v původní studii užívali teriflunomid, zůstali ve stejném režimu. Pacienti z původní placebové skupiny byli randomizováni k podání 7 nebo 14 mg teriflunomidu. Prodloužení studie probíhalo zaslepeně. Primárním cílem bylo zhodnotit dlouhodobou bezpečnost léčiva, sekundárním cílem byla účinnost (progrese disability, roční míra relapsů a MRI markery).

742 pacientů vstoupilo do prodloužení. Medián délky užívání činil 190 týdnů, maximum bylo 325 týdnů. 63 % pacientů setrvalo na léčbě, která byla celkově dobře snášená. V 1. roce prodloužení se přechodné zvýšení ALT a padání vlasů vyskytly především u pacientů, kteří přešli z placeba na aktivní terapii. Nejčastější nežádoucí účinky byly shodné s původní studií.

Z hlediska účinnosti bylo zaznamenáno snížení roční míry relapsů a T1 lézí vychytávajících gadolinium, oba parametry zůstaly po dobu sledování nízké. Souhrnná roční míra relapsů pro původní studii a její prodloužení byla nižší u pacientů, kteří byli po celou dobu léčeni teriflunomidem, oproti pacientům, kteří aktivní léčbu dostali až v prodloužení (14 mg p = 0,003; 7 mg p = 0,022). Disabilita pacientů zůstávala v prodloužení studie stabilní (medián skóre EDSS < 2,5; pravděpodobnost 12týdenní progrese disability < 0,48).

Závěr

Teriflunomid představuje u nemocných s relabující roztroušenou sklerózou účinnou perorální léčbu s dobrým bezpečnostním profilem a zvladatelnými nežádoucími účinky. Dlouhodobé podávání si zachovává jak účinnost, tak přijatelnou snášenlivost. Množství pacientů, kteří v průběhu prodloužení studie setrvali na léčbě, vypovídá rovněž o tom, že jsou s touto léčbou spokojeni právě i nemocní.

(jam)

Zdroje:
1. O’Connor P., Wolinsky J. S., Confavreux C. et al. Randomized trial of oral teriflunomide for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2011; 365 (14): 1293−1303, doi: 10.1056/NEJMoa1014656.
2. O’Connor P., Comi G., Freedman M. S. et al. Long-term safety and efficacy of teriflunomide: nine-year follow-up of the randomized TEMSO study. Neurology 2016; 86 (10): 920−930, doi: 10.1212/WNL.0000000000002441.