To nejlepší z prosincového setkání „ID 360“: léčba imunoglobuliny i širší souvislosti

Substituční léčba v doporučeních a zkušenostech

Úvodem prof. MUDr. Jiří Litzman, CSc., připomněl doporučení pro léčbu subkutánními i intravenózními imunoglobuliny u pacientů s poruchami tvorby protilátek dle Evropské lékové agentury (EMA). Kromě primárních imunodeficitů s poruchou tvorby protilátek jsou intravenózní imunoglobuliny (IVIG) i subkutánní imunoglobuliny (SCIG) indikované také u sekundárních imunodeficitů, a to při splnění několika podmínek, mj. anamnézy závažných či rekurentních infekcí. Definici „závažných nebo častých infekcí“ vypracovala například Evropská společnost pro imunodeficity (ESID); i přes její daná kritéria však v praxi platí, že rozhodnutí o substituční léčbě z této indikace je částečně subjektivní a závisí na pohledu pacienta i lékaře.

Z hlediska léčby protilátkových imunodeficitů profesor Litzman rozdělil pacienty do 3 základních skupin: nemocné s jasně definovanou primární imunodeficiencí, pacienty s mírnou či mírně se klinicky manifestující snad primární hypogamaglobulinémií a skupinu sekundárních hypogamaglobulinémií, velmi heterogenní z hlediska laboratorní i klinické manifestace. V případě první skupiny většinou není potřeba s nasazením imunoglobulinů „čekat“ na infekční komplikaci, pro jejich indikaci postačí laboratorně zjištěná hypogamaglobulinémie spolu s průkazem poruchy tvorby specifických protilátek. Přežívání pacientů s běžnou variabilní imunodeficiencí (CVID) se díky substituční imunoglobulinové léčbě výrazně zlepšilo.

Mezi kritérii pro nasazení substituční imunoglobulinové léčby je rovněž imunitní odpověď na specifický antigen. V našich podmínkách se využívá tetanický toxoid a vakcína proti Salmonella typhi, za dostatečnou odpověď je považován dvojnásobný nebo trojnásobný vzestup hladiny protilátek. U méně závažných hypogamaglobulinémií, kde není prokázán jednoznačný primární imunodeficit, je rozhodnutí o nasazení imunoglobulinové léčby obtížnější; sledování vakcinační odpovědi ani množství paměťových smB buněk u některých nemocných nekoreluje s klinickým stavem (Ameratunga et al., 2019). Zejména při řešení sekundárních hypogamaglobulinémií hraje důležitou roli antibiotická profylaxe, která – pokud to okolnosti umožňují – by měla být vyzkoušena dříve, než se sáhne k imunoglobulinové substituci.

Závěrem profesor Litzman informoval, že klinické studie o profylaktickém podávání antibiotik u hypogamaglobulinémie nejsou ve vědecké databázi PubMed k dohledání, ač v se mnoha státech tento přístup používá. Na otázku z publika ohledně konkrétních antibiotik a rizika rezistence odpověděl, že profylakticky se na jeho pracovišti využívá zejména kotrimoxazol v dávce 480 mg 1–2× denně 3 dny po sobě každý týden nebo azithromycin v dávce 250–500 mg 2–3× týdně. S rezistencí se setkávají minimálně, ve většině případů tato profylaxe funguje dlouhodobě, a pokud už dojde k poklesu účinnosti, je možno použít jiné antibiotikum.

Cytopenie jako příčina nebo komplikace primární imunodeficience

Úzkou provázanost autoimunitních cytopenií s primárními imunodeficity (PID) ve svém sdělení zdůraznila prof. MUDr. Anna Šedivá, DSc. Upozornila, že cytopenie v jakékoliv krevní řadě je často prvním projevem imunodeficitu, jehož imunodeficitní manifestaci předchází i o řadu let. Celou situaci ještě komplikuje častá koexistence imunodeficitu a autoimunitních komplikací – dle jedné citované studie je výskyt autoimunitní cytopenie u osob s PID zvýšený až 120× (Fischer et al., 2017). Je proto někdy těžké odhadnout, zda je cytopenie primárním příznakem imunodeficitu, nebo sekundárním fenoménem. Každopádně by však pacienti – děti i dospělí – s cytopenií či s hematologickými onemocněními provázenými cytopenií (granulocytopenie, ITP, AIHA, Evansův syndrom, závažná aplastická anémie a další) měli být cíleně vyšetřováni stran PID.

Při terapeutickém zásahu substituční léčbou je po zohlednění individuality pacienta i jeho onemocnění nutné myslet zejména na to, aby byla hladina protilátek dostatečná – jde o prevenci vzniku cytopenií komplikujících hlavně imunodeficience s dysregulacemi. Dle studie porovnávající využití IVIG a SCIG u pacientů s CVID a trombocytopenií trombocytopenie korelovala nikoliv se způsobem léčby, ale právě s nízkou hladinou IgG, která je rizikovým faktorem vzniku ITP (Scheuerlein et al., 2018). Cíleně na konkrétní autoimunitní problém pak dovedeme zaútočit řadou biologických léků, své místo v léčbě mají i kortikosteroidy, faktory stimulující kolonie a další.

Imunodeficience a nádory

Program prvního dne zakončila MUDr. Pavlína Králíčková, Ph.D., sdělením o nádorových onemocněních u pacientů (nejen) s primárními imunodeficity. Jejich příčinou může být nejen snížená imunitní obrana proti nádorům samotným, ale také menší odolnost organismu vůči některým mikrobům patřícím mezi karcinogeny. Následně se věnovala v poslední době studované roli mikrobiomu – ten, kromě své stále lépe popsané role v patogenezi imunodeficitů, nejspíš hraje roli i v kancerogenezi, v odpovědi na onkologickou léčbu (zejména chemoterapii a imunoterapii) a její snášenlivosti.

Z publika zazněl v návaznosti na toto sdělení podnět, který velmi dobře ilustroval mezioborový charakter setkání – zkušenost z pediatrické praxe jednoho z účastníků. Dle jeho slov je třeba nezapomínat, že u pacientů s vrozeným imunodeficitem, kteří jsou „vyléčeni“ transplantací kostní dřeně, trvá vyšší riziko vzniku onkologických onemocnění, bylo-li spojeno s původním onemocněním, neboť genetická podstata jedince zůstává nezměněna. U těchto pacientů je tak třeba pokračovat v důsledné snaze o včasný záchyt nádorů.

Tipy pro léčbu sekundárních imunodeficitů

EMA od roku 2018 rozšířila možnosti využití IVIG z předchozího omezení na chronickou lymfocytární leukémii (CLL) a mnohočetný myelom na všechny indikace ze skupiny sekundárních imunodeficitů (SID), to samé lze výhledově očekávat i u SCIG. Bohužel ne všechny tyto změny se stejně rychle odrazí v úhradách českých pojišťoven. Že by zpřístupnění substituční imunoglobulinové léčby širšímu spektru pacientů mohlo vést nejen k lepším klinickým výsledkům, ale i ke snížení celkových léčebných výloh, prezentoval ve svém sdělení doc. MUDr. Pavel Žák, Ph.D.

Připomněl klinická diagnostická kritéria SID, indikace pro zahájení léčby SID (závažné/rekurentní infekce bez uspokojivé reakce na ATB a poruchu specifické protilátkové odpovědi nebo hladinu IgG < 4 g/l), ale i úskalí posledního zmíněného parametru – například nízkou výpovědní hodnotu vyšetření hladiny Ig při současné přítomnosti paraproteinu nebo kolísající hladiny protilátek u pacientů se ztrátami proteinů (nádorový chylothorax, ascites, nefrotický syndrom). Terapeuticky navrhuje v situaci chronických ztrát 2 přístupy: pro profylaxi a prevenci infekcí maximální snahu o stabilní hladinu protilátek („nasytit a udržet“), při akutní infekci/sepsi pak rychlé dodání imunoglobulinu i za cenu následných rychlých ztrát („zaplavit a vyplavit“). Zmínil také další problematickou situaci – častou koexistenci indikace k podávání imunoglobulinů a přítomnosti tromboembolické nemoci (TEN) nebo jejího zvýšeného rizika. Za přítomnosti akutní TEN by dávku imunoglobulinu nepodal. U pacientů se zvýšeným rizikem TEN je pak třeba v maximální možné míře tomuto problému předcházet (hydratací, bandáží DKK, rehabilitací) a případně dávku léku posunout. Preventivní zajištění pacienta (LMWH, NOACs apod.) z důvodu podání imunoglobulinů není indikované.

V terapii závažných septických stavů u pacientů se SID je mimo rychlého podání účinných antibiotik vhodné i. v. podání IVIG, což vede k navození dostatečně vysoké hladiny Ig. K profylaktickému podání Ig u SID na IV. interní hematologické klinice LF UK a FN Hradec Králové využívají zejména novou formu facilitovaného SCIG. Na tento SCIG pracoviště přešlo hlavně díky dobré snášenlivosti a jednoduchosti podání (nepotřebnost invazivního vstupu, nižší frekvence aplikací oproti konvenčním SCIG). Docent Žák ze své zkušenosti potvrdil, že podkožní podání ani přes poměrně velký objem léku není problémem, hlavně díky přípravě podkoží předchozí aplikací hyaluronidázy. Prezentoval výsledky retrospektivní analýzy pacientů léčených SCIG HyQvia na této klinice. 43 pacientů splňujících diagnostická kritéria SID a soběstačných v podání léku si jej aplikovalo v dávkování 10 g/l každé 3−4 týdny. Při kontrolním vyšetření před 4. aplikací byly sérové hladiny IgG významně vyšší, ani v jednom případě nemusela být přerušena léčba z důvodu závažných nežádoucích příhod nebo problémů s aplikací. Pozitivní změnou po přechodu na tento SCIG bylo snížení opakovaných infekcí ve skupině s CLL a po alogenní transplantaci kostní dřeně. Naprostá většina pacientů léčených touto modalitou může být v případě svého zájmu léčena ambulantně (na stacionáři) nebo přímo doma; díky tomu dochází k uvolnění místa i času zaměstnanců na stacionáři, na druhou stranu roste potřeba edukačních sester.

Na to v diskusi reagoval profesor Litzman zkušeností, že až 50 % pacientů domácí léčbu nechce, a tázal se na indikaci IVIG u této skupiny. Dle docenta Žáka máme i u těchto pacientů významné nevýhody IVIG ve formě rizika oběhových nežádoucích reakcí a problémů s žilním vstupem. Připustil však, že SCIG jsou velkou výhodou primárně pro mladší a soběstačné pacienty; jako příklad „modelové diagnózy“ zmínil imunodeficit při CLL. Závěrem vypočítal, že nemocný se závažnými infekčními komplikacemi imunodeficitu, který se ocitne v septickém stavu s potřebou umělé plicní ventilace, dialýzy apod., patří mezi velmi nákladné pacienty, jejichž léčba může stát 1–3 miliony korun. Předejít této situaci včasnou substituční léčbou se proto vyplatí i ekonomicky.

Imunodeficit u CLL

MUDr. Pavel Vodárek navázal tématem imunodeficitu u chronické lymfocytární leukémie. U této choroby, jejíž prevalence se v ČR pohybuje v řádu tisíců a u níž tvoří mortalita na infekční komplikace asi 60 %, mohou vznikat alterace všech složek imunity. Až v 85 % případů se objevuje hypogamaglobulinémie, jejímž důsledkem jsou zejména respirační infekce opouzdřenými bakteriemi. Výsledky studií se rozcházejí co do vlivu tohoto imunodeficitu na míru výskytu komplikací u pacientů, to však dle autora sdělení rozhodně neznamená, že by substituční léčba imunoglobuliny neměla své opodstatnění.

Připomněl také důležitost preventivního očkování osob s CLL (pneumokok, chřipka), jež je nejvhodnější absolvovat ještě před zahájením léčby, která může přirozeně do imunitních odpovědí rovněž zasáhnout. Vakcinační odpověď (jež se však v běžné praxi nevyšetřuje) dosahuje dle studií 30–40 % a vzrůstá při větším množství dávek vakcíny. Kontraindikované je při CLL očkování živými vakcínami. Některé režimy léčby (např. fludarabinové) je vhodné kombinovat s antiinfekční profylaxí (na pracovišti autora se využívá zejména kotrimoxazol a antivirotika). Není však pravidlem, že po zahájení léčby vždy dojde k dalšímu poklesu imunity – například cílená léčba některé imunitní funkce zlepšuje.

Infekční komplikace beta-depleční léčby

MUDr. Eva Hlaváčková ve svém sdělení podrobně seznámila účastníky s imunologickými důsledky moderní terapie cílené na B-lymfocytové subpopulace. Jedná se o preparáty charakteru biologik, malých molekul a adaptivních buněčných terapií, které se využívají především k léčbě hematoonkologických onemocnění a autoimunitních onemocnění, Některé z preparátů jsou ve fázi klinických hodnocení. Terapeutika cílí proti povrchovým znakům B buněk nebo cíleně zasahují do jejich klíčových signalizačních drah (anti-CD19, anti-CD20, anti-BTK…). Vedlejším účinkem této léčby může být pokles B lymfocytů a následně vznik sekundárního protilátkového imunodeficitu. Vznik deficience a její manifestace závisí na primárním účinku terapeutika, predispozicích pacienta, současné nebo předcházející léčbě a komorbiditách. Sekundární protilátkový imunodeficit může být klinicky němý nebo klinicky manifestní. Pacienti na této léčbě by měli být pravidelně monitorováni a − po domluvě s imunologem, dle laboratorního nálezu a kliniky − by měli být zajištěni antibiotickou profylaxí, v případě indikace potom i substituční imunoglobulinovou terapií. Důležitá je úzká mezioborová spolupráce.

MUDr. Olga Kryštůfková, Ph.D., přednášku o svých zkušenostech s touto léčbou doplnila příběhy pacientů Revmatologického ústavu v Praze. Prezentovala 3 kazuistiky nemocných léčených rituximabem (RTX), jež ilustrovaly možnost vzniku vážných infekcí při této léčbě. Upozornila na lehký rozpor s výsledky klinických studií, kde jejich incidence zvýšená nebyla (van Vollenhoven et al., 2015); řada dalších studií však komplikace prokázala. Maximum rizika vážných infekčních příhod přetrvává půl roku po každé kúře RTX, polovina z nich se pak objeví v prvních 3 měsících. To je dáváno i do souvislosti s premedikací methylprednisolonem.

Klíčem k co nejlepšímu managementu pacientů je podle autorky sdělení umět odhadnout jejich rizikovost (na základě studií i vlastní zkušenosti uvedla faktory jako věk, sníženou hladinu IgG před léčbou, dávku rituximabu, anamnézu předchozí terapie cyklofosfamidem či vyššími dávkami kortikoidů); u nejrizikovějších zvážit, zda rituximab skutečně nasadit, u ostatních pak správně zvolit čas pro substituci imunoglobuliny. Britské guidelines doporučují jako práh pro zahájení substituce hladinu IgG < 5 g/l a rekurentní/perzistentní infekce neodpovídající na antibiotickou profylaxi. Zvážit substituci i bez profylaxe je potom doporučeno ve specifických případech (například anamnéza velmi závažné infekce v kombinaci s velmi nízkou hladinou IgG protilátek a slabou či chybějící postvakcinační odpovědí).

(luko)