Měření údolní sérové hladiny IgG jako dostatečný a přínosný ukazatel pro posouzení farmakokinetiky s.c. podávaných přípravků
Pro mnohé pacienty s primární imunodeficiencí je celoživotní imunoglobulinová substituce nezbytná k omezení frekvence výskytu závažných infekcí, přičemž domácí podkožní aplikace je pacienty lépe přijímaná. Dávkování je ale třeba přizpůsobit pacientovi na míru. Níže prezentovaná studie může přispět k tomu, že bude individualizace léčby pro lékaře snazší a pro pacienta snesitelnější.
Úvod
Lidský imunoglobulin se používá k substituční terapii u dětí a dospělých, například u syndromu primární imunodeficience (PID) s narušenou tvorbou protilátek. Při substituci imunoglobulinem G (IgG) je zásadní individuální stanovení dávky v závislosti na farmakokinetice (PK) a klinické odpovědi u konkrétního pacienta s cílem dosažení údolní hladiny IgG (měřené před další dávkou) v referenčním intervalu sérové hladiny IgG pro daný věk.
Způsoby podání IgG
Lidský imunoglobulin je dostupný v intravenózní a subkutánní formě. Zatímco u intravenózního podání (IVIG) je aplikace nutná co 3–4 týdny, subkutánní forma (SCIG) umožňuje rozmanitější dávkovací režim (denně až 1× za 2 týdny). Méně invazivní SCIG je spojená také s nižším rizikem systémových nežádoucích účinků. Benefity plynoucí ze SCIG vedly k vývoji několika léčivých přípravků s různými koncentracemi IgG.
Farmakokinetický profil
PK IgG se liší podle způsobu podání. SCIG je spojená s pomalejší absorpcí, vede k postupnému a rovnoměrnému vzrůstu sérové IgG koncentrace po dobu několika dní a následně dosahuje nižší maximální koncentrace (cmax) než u IVIG. Častější podání SCIG v porovnání s IVIG může přispívat ke stabilnějším hladinám IgG a menší fluktuaci mezi maximální a údolní hladinou IgG.
V klinické praxi i klinických hodnoceních se PK profil nejčastěji stanovuje sérií měření sérové koncentrace IgG po podání přípravku. Prezentovaná studie se pokusila zjistit, zda by mohlo být dostatečné při odhadu PK použít jen jedno měření, a to právě měření údolní koncentrace IgG.
Farmakokinetická analýza
Retrospektivní analýza vycházela z hodnot sérových koncentrací IgG účastníků dvou klinických studií fáze II/III. Do nich byli zařazováni pacienti starší 2 let s prokázanou diagnózou PID, déle než 3 měsíce probíhající substituční terapií IgG a s údolní sérovou koncentrací IgG > 5 g/l při screeningu. V obou studiích byli pacienti nejprve léčeni 10% IVIG a poté, v další fázi, přecházeli na 20% SCIG.
Na základě skutečných údolních koncentrací IgG u účastníků léčených SCIG 1× týdně výzkumníci pomocí výpočetních metod odhadli plochu pod křivkou sérové koncentrace IgG (AUCtp). Reálnou hodnotu AUC vypočítali z provedených opakovaných měření sérových koncentrací IgG u účastníků studií. Tyto dvě AUC potom vzájemně srovnali a zjistili, že jsou v podstatě ekvivalentní. To znamená, že odhad PK profilu SCIG přípravku pouze z údolní koncentrace je podobně spolehlivý jako PK profil sestavený z opakovaných měření.
Protože byla k dispozici také data o 10% IVIG, zajímalo výzkumníky i to, zda by se dal analogicky odhadnout PK profil z údolní hladiny i u přípravků IVIG. Zde se ale ukázalo, že odhad AUC z údolní koncentrace je asi o 20 % nižší než AUC vypočítaná z opakovaných měření sérových koncentrací IgG. Pro i.v. podání tak tento způsob odhadu PK pravděpodobně není vhodný.
Diskuse a závěr
Závěrem lze říci, že ustálené hladiny IgG v séru zůstávají stabilní po týdenní léčbě SCIG u pacientů s PID a umožňují spolehlivou předpověď celkové expozice (AUCτ) pomocí sérových údolních hladin IgG. Tato zjištění se zdají být zobecnitelná napříč všemi konvenčními léčivými přípravky s SCIG. Výsledky práce ukazují, že měření ustálené sérové údolní hladiny IgG je pro hodnocení PK týdenní léčby SCIG rozumnou a přínosnou alternativou k sériovému odběru vzorků PK během klinického vývoje i po něm. Pro pacienty i výzkumníky nabízí použití údolních hladin IgG v ustáleném stavu pro hodnocení PK řadu výhod, včetně efektivnějšího provádění klinických studií prostřednictvím snížení nákladů na výzkum a menších logistických nároků. Co je však ještě důležitější, tento postup umožňuje snížit zátěž pacienta častými odběry krve.(lexi)
Zdroje:
1. Li Z., McCoy B., Engl W., Yel L. Steady-state serum IgG trough levels are adequate for pharmacokinetic assessment in patients with immunodeficiencies receiving subcutaneous immune globulin. J Clin Immunol 2021 Aug; 41 (6): 1331–1338, doi: 10.1007/s10875-021-00990-z.
2. SPC Cuvitru. Dostupné na: www.sukl.cz/modules/medication/detail.php?code=0126808&tab=texts
3. SPC Kiovig. Dostupné na: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/kiovig-epar-product-information_cs.pdf
4. SPC Hyqvia. Dostupné na: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/hyqvia-epar-product-information_cs.pdf
5. SPC Gamunex. Dostupné na: https://www.sukl.cz/modules/medication/detail.php?code=0207537&tab=text
6. SPC Hizentra. Dostupné na: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/hizentra-epar-product-information_cs.pdf
Zkrácená informace o přípravku HyQvia ZDE.
Zkrácená informace o přípravku Cuvitru ZDE.
Zkrácená informace o přípravku Kiovig ZDE.
VV-MEDMAT-84887;datum přípravy 03/2023
Líbil se Vám článek? Rádi byste se k němu vyjádřili? Napište nám − Vaše názory a postřehy nás zajímají. Zveřejňovat je nebudeme, ale rádi Vám na ně odpovíme.
