Rebound efekt po vysazení denosumabu u pacientky s karcinomem plic

Denosumab u onkologicky nemocných

Denosumab je důležitou součástí léčby u pacientů s kostními metastázami. Tato monoklonální protilátka inhibuje osteoklasty a je u pacientů se solidními nádory účinnější než kyselina zoledronová v prodloužení doby do výskytu kostních příhod (patologická zlomenina, radioterapie či chirurgický zákrok na kosti nebo komprese míchy). Denosumab je také indikovaný v léčbě osteoporózy, v onkologické indikaci se však používají vyšší dávky (120 mg 1× měsíčně) než u osteoporózy (60 mg à 6 měsíců).

Z důvodu vyššího dávkování a pravděpodobně i kvůli zranitelnější populaci pacientů je míra osteonekrózy čelisti vyšší, a to 1,7 % oproti 0,1 % u pacientů s osteoporózou. Aby se toto riziko snížilo, léčba denosumabem se před invazivními stomatologickými zákroky přerušuje. V případě osteoporózy literatura popisuje rebound zlomeniny obratlů po přerušení léčby denosumabem. U onkologických pacientů není tento jev zatím šířeji popsán.

Popis případu

55letá žena s adenokarcinomem plic ve stadiu IV, která byla dříve léčena denosumabem, se dostavila k endokrinologickému zhodnocení se 7 zlomeninami obratlů, ke kterým došlo během 4 měsíců.

Nádor plic byl u pacientky diagnostikován v roce 2013, podstoupila operaci a poté 4 cykly chemoterapie cisplatinou a pemetrexedem s následnou negativní pozitronovou emisní tomografií (PET). Opakovaná PET/CT vyšetření (prosinec 2014) ukázala mnohočetné hypermetabolické lymfatické uzliny a destruktivní lézi žebra. Byla zahájena léčba erlotinibem v dávce 150 mg denně a denosumabem v dávce 120 mg 1× měsíčně. Po 8 dávkách (prosinec 2014 až září 2015) bylo podávání denosumabu přerušeno kvůli nezbytným stomatologickým výkonům. V květnu 2016 žena dostala další dávku denosumabu, ale následující už nikoliv, a to kvůli přetrvávajícím problémům se zuby. Opakovaná vyšetření v letech 2015 a 2016 ukazovala příznivou léčebnou odpověď na protinádorovou terapii až do února 2017, kdy se na CT objevila nová ložiska v plicích.

V srpnu 2017 CT hrudníku ukázal novou kompresivní deformitu hrudního obratle T9. V říjnu 2017 pacientka zvedla těžký předmět a nastoupila u ní akutní bolest hrudní páteře. Zobrazovací vyšetření odhalilo nové zlomeniny těl obratlů T6, T12 a L1, přičemž nebyly identifikovány žádné kostní metastázy. V prosinci 2017 se na CT ukázaly nové kompresní zlomeniny bederních obratlů L2, L3 a L4. Kvůli přetrvávající bolesti byla provedena kyfoplastika obratlů T6, T9, T12 a L1 až L4. Biopsie těchto 7 obratlových těl byly negativní na přítomnost malignity.

Pacientka dříve neprodělala osteoporotickou zlomeninu ani se u ní nezměnila výška. Rodinná anamnéza osteoporózy byla pozitivní u tety. Pacientka po mnoho let užívala 2000 IU vitaminu D denně, byla jí naměřena plazmatická koncentrace 25-hydroxyvitaminu D 94,9 nmol/l (v normě). Mezi její jediné další rizikové faktory patřila mírná sekundární hyperparatyreóza (rozmezí hladin parathormonu 5,3–11,9 pmol/l; norma do 6,0 pmol/l) pravděpodobně související s chronickým onemocněním ledvin (odhadovaný rozsah glomerulární filtrace 30–40 ml/min) nebo nedostatečným příjmem/absorpcí vápníku. Vyšetření sekundárních příčin osteoporózy byla jinak negativní. Kostní denzitometrie v lednu 2018 ukázala T skóre levého femuru –1,7 se Z skóre –1,0 a T skóre horní třetiny radiu –0,6. Denzitometrie bederní páteře byla kvůli kyfoplastice nehodnotitelná.

Diskuse

Na základě kostní denzity a nepřítomnosti hlavních sekundárních rizikových faktorů neměla tato pacientka zvýšené riziko kompresivních zlomenin obratlů. Přestože měla metastázu v žebru, nebyly přítomné žádné známky ložisek v páteři a její primární onemocnění reagovalo na terapii. Důkladné hodnocení neprokázalo sekundární etiologii, která by vysvětlila 7 zlomenin obratlů v průběhu 4 měsíců.

Vzhledem k tomu, že denosumab se nezabudovává do kostní matrix jako bisfosfonáty, kostní obrat již není potlačován, jakmile je užívání denosumabu ukončeno, a studie naznačují následnou zrychlenou kostní resorpci. Po vysazení bisfosfonátů zatím rebound zlomeniny nebyly popsány. Pacientka z citované kazuistiky neměla vertebrální zlomeniny do 15 měsíců po své poslední dávce, což je v souladu s předchozími kazuistikami pacientů s vertebrálními zlomeninami, ke kterým došlo 9−16 měsíců po poslední injekci. Několik studií zaznamenalo, že se 1−2 roky po ukončení terapie denosumabem markery kostního obratu a osteoklastogeneze zvyšují na nadprůměrné hodnoty.

Existují také určité důkazy, že vzestup markerů kostního obratu a pokles kostní denzity po přerušení užívání denosumabu se zvyšuje s délkou jeho předchozího podávání. Není ovšem zřejmé, zda je to způsobeno délkou léčby, nebo kumulativní dávkou. Pacienti užívající onkologické dávky denosumabu (12násobek dávky pro osteoporózu) mohou mít vyšší riziko rebound zlomeniny, takže systematický přehled doporučuje neukončovat léčbu denosumabem u vysoce rizikových pacientů nebo případně přejít na jinou léčbu, například podávat bisfosfonáty. Zatím není jasné, zda je bezpečné přerušit léčbu denosumabem u onkologických pacientů pouze na krátkou dobu (< 6 měsíců, což je běžný dávkovací interval u osteoporózy).

Závěr

Ačkoliv byly v literatuře popsány rebound zlomeniny po vysazení denosumabu u pacientů s osteoporózou, citovaná kazuistika je prvním publikovaným případem mnohočetných zlomenin obratlů, ke kterým došlo u pacienta léčeného denosumabem v onkologické indikaci. Je pravděpodobné, že mnoho nemocných s nádorovými chorobami léčených denosumabem podlehne svému primárnímu onemocnění, aniž by léčbu denosumabem přerušilo, a proto je o tomto fenoménu nedostatek zpráv. 

Pacienti, kterým je podáván denosumab, by měli být opakovaně edukováni o správné a účinné ústní hygieně a invazivní stomatologické výkony by se měly realizovat ještě před zahájením léčby touto protilátkou. Realizace takových doporučení u populace s vážným onemocněním a naléhavou potřebou terapie je však samozřejmě obtížná. Podobně jako je před zahájením terapie denosumabem důležité zvážit jeho rizika a přínosy ve vztahu k osteonekróze čelisti, je při plánování vysazení této terapie nezbytné brát v potaz možnost vzniku rebound zlomenin obratlů, případně zvážit alternativní léčbu.

(norg)

Zdroj: Tyan A., Patel S. P., Block S. et al. Rebound vertebral fractures in a patient with lung cancer after oncology-dose denosumab discontinuation: a cautionary tale. Mayo Clin Proc Innov Qual Outcomes 2019; 3 (2): 235−237, doi: 10.1016/j.mayocpiqo.2019.02.003.