Cílená léčba účinná nezávisle na histologickém typu tumoru: nádory s pozitivitou fúze genů NTRK

Neurotrofiny a jejich receptory

Neurotrofiny jsou růstové faktory, které se podílejí na řízení správného vývoje centrálního i periferního nervového systému a na udržování jeho homeostázy. Náleží mezi ně NGF (nervový růstový faktor), BDNF (mozkový neurotrofický faktor) a neurotrofiny 3 a 4. Receptory (TRKA, TRKB a TRKC) pro tyto růstové faktory jsou spřaženy s tyrosinkinázovou aktivitou a jsou kódovány geny NTRK1, NTRK2 a NTRK3. Signalizace řízená TRK se však neodehrává pouze v nervovém systému, svůj význam má i v jiných tkáních, např. cévní a ovariální, a také v imunitním systému.

Driver mutace

Ani genům NTRK se však nevyhýbají mutace. Již v roce 1982 bylo zjištěno, že tyto mutace mohou být onkogenní. Tak jako u jiných tyrosinkináz se i v případě NTRK jedná o amplifikace genu nebo o vznik aktivační mutace, jež vede k setrvalé aktivitě receptoru TRK nezávisle na vazbě jeho ligandu. Nejčastějším mechanismem onkogenní aktivace TRK je fúze genu NTRK a tato mutace je stěžejní (tzv. driver) pro řadu nádorových onemocnění dospělých a také dětí. Nejprobádanějším partnerem pro fúzi je gen ETV6. Fúzní gen ETV6-NTRK3 byl popsán u fibrosarkomu nebo u karcinomu slinných žláz.

Četnost fúze genu NTRK

Nádorová onemocnění je možné dle přítomnosti fúze genů NTRK rozdělit do 3 kategorií:

• S vysokou frekvencí fúze (> 90 %): vzácné nádory jako sekreční karcinom prsu, sekreční karcinom slinných žláz mamárního typu (MASC), kongenitální mezoblastový nefrom a infantilní fibrosarkom.
• S méně častým výskytem fúze (5−25 %): papilární karcinom štítné žlázy, některé gastrointestinální stromální tumory a dětské gliomy, ale také karcinom prsu, plic, kolorektální karcinom a melanom.
• S ojedinělým výskytem fúze (< 5 % nebo < 1 %): adenokarcinom plic a pankreatu, dlaždicobuněčné nádory hlavy a krku, karcinom žlučových cest, ledvin, primární mozkové nádory dospělých, sarkomy a z hematologických malignit akutní myeloidní a lymfoblastová leukemie.

Testování mutací NTRK

Fúze genů NTRK je možné detekovat řadou metod. Lze využít i ty klinicky běžnější, jako jsou fluorescenční in situ hybridizace (FISH) nebo různé techniky polymerázové řetězové reakce (PCR), které byly již dříve využívány pro detekci fúzí v genech ALK či ROS1.

Vysokou senzitivitu a specificitu prokázaly imunohistochemické metody s využitím pan-TRK protilátky, neboť fúze genů NTRK je provázena jejich zvýšenou expresí. Tyto metody jsou relativně rychlé a levné, avšak umožňují detekovat pouze jednotlivé mutace. Proto jsou vhodné spíše jako alternativa tam, kde není dostupná v současnosti nejvyužívanější metoda, sekvenování nové generace (NGS). NGS poskytuje komplexnější obraz o spektru mutací ve vyšetřované tkáni. Kromě vyšetření DNA nebo RNA nádorové tkáně lze fúze NTRK detekovat také profilováním volné DNA v plazmě (cfDNA).

Inhibice tyrosinkinázových receptorů z rodiny TRK

První informace o účinnosti

Ačkoliv je zatím klinický výzkum inhibitorů TRK v počáteční fázi, již nyní lze říct, že u tumorů s pozitivitou fúze genů NTRK je léčba inhibitory TRK spojena s vysokou mírou odpovědi nezávisle na histologickém typu nádoru. Nejdále (do fáze II) zatím ve vývoji postoupily inhibitory larotrektinib, inhibitor tyrosinkináz všech 3 receptorů TRK, a entrektinib, jenž kromě TRK inhibuje i ROS1 a ALK.

Larotrektinib byl zatím hodnocen u 55 nemocných v rámci 3 probíhajících klinických studií. Míra objektivní odpovědi (ORR) zatím činí 75 %, přičemž 62 % pacientů dosáhlo parciální remise a 13 % kompletní remise. Všichni pacienti měli nádory s pozitivitou fúze genů NTRK různé histologie (MASC, fibrosarkom, karcinom štítné žlázy, kolorektální karcinom, nemalobuněčný plicní karcinom aj.).

Entrektinib je podáván v rámci 4 klinických studií. Dostupné jsou zatím výsledky 3 pacientů s pozitivitou fúze genů NTRK (kolorektální karcinom, MASC a adenokarcinom plic) ze studií fáze I: ORR 100 % a všichni pacienti dosáhli parciální remise.

Vzhledem k těmto výsledkům není překvapením, že obě látky obdržely od FDA status průlomové terapie.

Bezpečnost a očekávaná toxicita

Inhibitory TRK jsou ve srovnání s používanými inhibitory tyrosinkináz (TKI) dobře snášeny. Nežádoucí účinky intenzity stupně ≥ 3 pozorované u zavedených TKI se u inhibitorů TRK vyskytují s nižší intenzitou i četností (např. únava, průjem, elevace jaterních transamináz). Očekávaný potenciální vliv na nervový systém se zatím projevil vznikem parestezie, závratí, poruchami chuti a zvýšením tělesné hmotnosti. Ve studii dávkové eskalace entrektinibu byla zaznamenána i porucha kognitivních funkcí. Všechny neurologické nežádoucí účinky však byly reverzibilní.

Do budoucna bude nutné vyjasnit i další potenciální nežádoucí účinky vyplývající z inhibice TRK v nenádorové tkáni. Lze očekávat vliv na ovariální funkce vzhledem k tomu, že se TRK signalizace in vivo ukázala jako důležitá pro zrání folikulu, ovulaci a pro procesy následující těsně po oplození. Ve vztahu k nervovému systému je dále třeba zjistit, zda inhibitory TRK neovlivňují vnímání bolesti a zda po jejich vysazení nedochází ke zvýšené citlivosti na bolestivé signály.

Závěr

Fúze genů NTRK jsou významné onkogenní mutace u širokého spektra nádorů dospělého i dětského věku. Inhibitory TRK zatím prokázaly vysokou účinnost u pacientů s těmito mutacemi a zároveň příznivý bezpečnostní profil s predikovatelnými nežádoucími účinky, což se odrazilo i v pohledu regulačních autorit a v získání statusu průlomové terapie. Výsledky klinických studií fáze II jsou proto očekávány s velkým napětím.

(jam)

Zdroj: Cocco E., Scaltriti M., Drilon A. NTRK fusion-positive cancers and TRK inhibitor therapy. Nat Rev Clin Oncol 2018 Oct 17, doi: 10.1038/s41571-018-0113-0 [Epub ahead of print].