Antiinflamatorní, antiangiogenní a antineurogenní vliv drospirenonu na endometriální buňky stromatu žen s ovariální endometriózou

Efekt a mechanismus působení drospirenonu

Drospirenon je syntetický progestin, jehož účinky jsou blízké lidskému progesteronu. Mezi jeho vlastnosti patří rovněž významná inhibice mineralokortikoidní aktivity. Drospirenon je užíván jako součást kombinované orální antikoncepce společně s ethinylestradiolem (DRSP/EE) a předpokládá se, že je schopen ovlivnit proces endometriózy. Řada vědeckých studií prokázala, že kombinace DRSP/EE signifikantně snižuje maximální průměr a objem ovariálního endometriomu, redukuje dysmenoreu i četnost pooperačních anatomických a symptomových recidiv a v neposlední řadě snižuje sérovou hladinu CA125. I přes řadu studií o zmíněných klinických účincích na endometriózu však přímé působení drospirenonu na endometriózu nebylo zcela objasněno.

Cíle výzkumu

V předchozí práci autoři demonstrovali, že drospirenon redukuje syntézu DNA v lidských buňkách endometriálního stromatu (ESC). Je známo, že ostatní progestiny, mezi které patří dienogest (DNG), medroxyprogesteron acetát (MPA), norethisteron (NET) a levonorgestrel (LNG), ovlivňují zánětlivé, angiogenní a neurogenní faktory exprimované ESC. Protože efekt drospirenonu na zmíněné faktory nebyl dostatečně zkoumán, cílem studie japonských autorů bylo dokázat, že drospirenon podobně jako ostatní progestiny ovlivňuje receptorový mechanismus a má přímý dopad na zánětlivé, angiogenní a neurogenní faktory při vzniku endometriózy.

Metodika a průběh studie

Jako reprezentativní faktory pro zánětlivé procesy v patogenezi endometriózy autoři studie zvolili interleukiny (IL) 6 a 8. Jakožto faktory zodpovědné za angiogenezi u endometriózy byly stanovovány vaskulární endotelový růstový faktor (VEGF) a IL-8. K hodnocení neurogeneze byla vyšetřována hladina nervového růstového faktoru (NGF).

Endometriální tkáň byla získána od pacientek, které se podrobily laparoskopické operaci pro ovariální endometriózu (n = 14, průměrný věk 35,8 ± 4,2 roku). Pacientky byly bez hormonální terapie nejméně 3 měsíce před zařazením do studie. Odebraná endometriální tkáň byla exponovaná IL-1β a kultivovaná za přítomnosti či absence drospirenonu. Exprese mRNA byla vyšetřována pomocí metody real-time PCR, hladina proteinů pak měřena prostřednictvím metody ELISA. Ke zkoumání efektu drospirenonu na progesteronový receptor (PR) a mineralokortikoidní receptor (MR) byly buňky endometriálního stromatu transfektovány pomocí small interfering RNA proti PR (siPR) a proti MR (siMR) a opětovně kultivovány za přítomnosti či bez přítomnosti drospirenonu.

Výsledky

Z výsledků vyplynulo, že drospirenon v ESC signifikantně snížil expresi mRNA pro IL-6, IL-8, VEGF a NGF. Drospirenon v koncentraci 10⁻⁵ M významně snížil sekreci IL-6 a v koncentraci 10⁻⁷ M výrazně snižoval sekreci IL-8 a VEGF.

Vyřazení progesteronového receptoru z činnosti pomocí siPR negovalo efekt drospirenonu, ale vyřazení mineralokortikoidního receptoru nemělo signifikantní vliv. To naznačuje, že vliv drospirenonu na expresi zánětlivých cytokinů a růstových faktorů je zprostředkován progesteronovým receptorem.

Závěr

Studie prokázala protizánětlivý, antiangiogenní a antineurogenní vliv drospirenonu na buňky endometriálního stromatu, který je mediován prostřednictvím progesteronového receptoru. Zmíněné vlastnosti drospirenonu tak významně přispívají k pozitivnímu ovlivnění endometriózy prostřednictvím kombinovaných orálních kontraceptiv s drospirenonem.

(moa)

Zdroj: Makabe T., Koga K., Miyashita M. et al. Drospirenone reduces inflammatory cytokines, vascular endothelial growth factor (VEGF) and nerve growth factor (NGF) expression in human endometriotic stromal cells. J Reprod Immunol 2017; 119: 44–48, doi: 10.1016/j.jri.2016.12.002.