První podání polatuzumab vedotinu u člověka

Polatuzumab vedotin − charakteristika

Polatuzumab vedotin (POL) je imunokonjugátem, tedy kombinací cytostatika monomethyl auristatinu E (MMAE) a protilátky proti CD79b. MMAE inhibuje polymerizaci mikrotubulů, čímž ovlivňuje sestavení a funkčnost dělicího vřeténka a ovlivňuje proces mitózy buněk. Protilátka cílí cytostatikum do nádorových buněk, neboť CD79b je přítomný na povrchu B lymfocytů jako složka BCR receptoru.

Klinické hodnocení I. fáze

Cílem klinické studie I. fáze bylo, jak je obvyklé při prvním podání potenciálního léčiva člověku, stanovit maximální tolerovanou dávku a dávku vhodnou pro následnou studii II. fáze. Studie byla multicentrická, otevřená a zařazeni do ní byli nemocní s NHL, u nichž se předpokládala exprese CD79b a kteří již vyčerpali možnosti kurativní léčby. Jednalo se o nemocné s různými histologickými typy NHL.

Hledání vhodné dávky

Studie dávkové eskalace probíhala za využití designu 3 + 3 u 34 pacientů. Podávána byla dávka POL od 0,1 do 2,4 mg/kg každých 21 dní. Jako jediná dávku limitující toxicita byla identifikována neutropenie. Výsledná maximální tolerovatelná a zároveň i doporučená dávka činila 2,4 mg/kg pro monoterapii POL i pro kombinaci POL s rituximabem (RTX).

Pokračování studie

Po určení této dávky se celkem 34 pacientů zúčastnilo prodloužení studie v režimu monoterapie POL a 9 v režimu POL + RTX. U všech nemocných, kterým byla podána dávka POL, byla zhodnocena bezpečnost léčiva a studovány byly také první důkazy o jeho účinnosti.

Profil bezpečnosti: významná myelotoxicita

Nežádoucí příhody intenzity 3‒4 se vyskytly u 58 % nemocných léčených doporučenou dávkou. Nejčastější byla neutropenie (40 %), dále anémie (11 %) a periferní neuropatie (9 %). Závažné nežádoucí příhody (SAE) byly hlášeny u 38 % léčených a jednalo se především o průjem a plicní infekce. Při kombinaci s RTX bylo spektrum nežádoucích příhod obdobné (neutropenie, febrilní neutropenie, anémie), avšak nežádoucí příhody byly četnější. Celkem 8 pacientů zemřelo, 4 pro progresi onemocnění, 3 na infekci a 1 pro zhoršení ascitu v souvislosti s léčbou i s progresí primárního onemocnění. Všichni zemřelí měli difuzní velkobuněčný B lymfom (DLBCL).

První informace o účinnosti POL

Objektivně měřitelná léčebná odpověď byla zaznamenána u 23 ze 42 hodnotitelných pacientů s monoterapií POL (14 s DLBCL, 7 s indolentním NHL a 2 s lymfomem z plášťových buněk) a u 7 z 9 hodnotitelných nemocných s kombinací POL + RTX. Celkově dosáhla skupina nemocných s NHL léčených doporučenou dávkou POL mediánu doby přežití bez progrese (PFS) 5,7 měsíce (95% interval spolehlivosti [CI] 3,0‒7,9). V kombinaci s RTX potom PFS činilo 12,5 měsíce (95% CI 6,9–17,4). Tyto údaje však vycházejí z analýzy malé kohorty nemocných a v průběhu dalšího klinického výzkumu dojde k jejich zpřesnění.

Graf: Protinádorová odpověď na podání polatuzumab vedotinu hodnocená histologicky 

Vysvětlivky:

R = refrakterní k předchozí léčbě 
iNHL = indolentní nehodgkinský lymfom 
DLBCL = difuzní velkobuněčný B lymfom 
MCL = lymfom z plášťových buněk 
* = pacient s transformací z folikulárního lymfomu

osa x:
maximální změna z počátečního stavu (%) 

popisky v grafu:
modrá - polatuzumab vedotin v monoterapii (2,4 mg/kg);
zelená - kombinace polatuzumab vedotinu (2,4 mg/kg) a rituximabu (375 mg/m²);
růžová - polatuzumab vedotin v monoterapii (1,8 mg/kg) 

Závěr

POL vykazuje u nemocných s NHL přijatelný profil toxicity a snášenlivosti. Režim jeho podávání s ohledem na toxicitu bude třeba ještě optimalizovat. Informace o klinické účinnosti látky přinesou další fáze klinického hodnocení.

(jam)

Zdroj: Palanca-Wessels M. C., Czuczman M., Salles G. et al. Safety and activity of the anti-CD79B antibody-drug conjugate polatuzumab vedotin in relapsed or refractory B-cell non-Hodgkin lymphoma and chronic lymphocytic leukaemia: a phase 1 study. Lancet Oncol 2015; 16 (6): 704‒715, doi: 10.1016/S1470-2045(15)70128-2.